Proefschrift: plan B nodig voor kwetsbare ouderen met pancreascarcinoom
Oudere patiënten met pancreascarcinoom krijgen minder vaak een behandeling volgens de richtlijnen en wanneer ze wel een behandeling krijgen, lopen ze een verhoogd risico op slechtere uitkomsten, zo blijkt uit het proefschrift van Lydia van der Geest. Binnen oudere leeftijdsgroepen komen echter grote verschillen voor wat betreft ‘functionele leeftijd’ of ‘risicoprofiel’. Ze pleit daarom voor opname van een ‘plan B’ in richtlijnen ofwel de best mogelijke behandeling voor minder fitte, oudere patiënten die nu geen behandeling krijgen en voor patiënten die een sterk verhoogd risico hebben op ongewenste uitkomsten. Daarnaast toont ze onder meer aan dat chirurgische risico’s van oudere patiënten lager zijn in ziekenhuizen met een hoog behandelvolume.
In Nederland wordt circa 2.400 keer per jaar de diagnose pancreascarcinoom geregistreerd. Daarmee is dit een minder vaak voorkomende, maar zeker geen zeldzame vorm van kanker. In 95% van de gevallen gaat het om (ductaal) adenocarcinoom, de agressiefste vorm van pancreascarcinoom. In vergelijking met andere kankersoorten is de prognose extreem slecht. De helft overlijdt binnen enkele maanden en vijf jaar na diagnose is nog slechts zo’n 6% van alle patiënten in leven. Pancreascarcinoom komt vooral voor op oudere leeftijd; minstens de helft van de patiënten is ouder dan 70 jaar.
Doel en opzet
Lydia van der Geest evalueert in dit proefschrift de kwaliteit van zorg voor patiënten met pancreas- of periampullaircarcinoom in Nederland en schonk daarbij specifiek aandacht aan de zorg voor oudere patiënten. Aangezien pancreascarcinoom vooral voorkomt op oudere leeftijd, zal het aantal oudere patiënten met pancreascarcinoom de komende decennia onder invloed van de dubbele vergrijzing fors toenemen. In deel I van het proefschrift ligt de nadruk op kwaliteitsevaluatie en kwaliteitsverbetering, waaronder het volgen van de richtlijn en het effect van centralisatie van pancreaschirurgie. Deel II gaat vooral over de kwaliteit van zorg voor oudere patiënten, met name leeftijdsgroepen boven 70 jaar. Alle studies zijn uitgevoerd met gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR).
Richtlijn beperkt gevolgd
Uit de evaluatie naar het gebruik van de richtlijn voor pancreas- en periampullaire carcinomen (2011) blijkt dat deze richtlijn slechts beperkt werd gevolgd. Samen met Bengt van Rijssen vergeleek de promovenda in deze evaluatie drie kwaliteitsindicatoren, namelijk het geven van adjuvante chemotherapie, bespreking van de patiënt in een MDO en een wachttijd van maximaal drie weken na het MDO tot aan de start van een behandeling met curatieve intentie. Het gebruik van adjuvante chemotherapie na resectie van pancreascarcinoom nam toe, met name bij patiënten tot 75 jaar, van 44% in 2010 naar 54% in 2012, tezamen met een afname van variatie tussen ziekenhuisvolumes. Verder bleek dat 64% van de patiënten met een pancreas- of periampullair carcinoom in 2012 in een MDO werd besproken en startte 39% binnen drie weken na het (laatste) MDO met de behandeling.
Adjuvante chemotherapie en type behandelcentra
Vergeleken met het buitenland krijgen patiënten met pancreascarcinoom in Nederland relatief minder chemotherapie, zowel in een adjuvante setting na resectie van de tumor als in de palliatieve fase bij patiënten met gemetastaseerd of niet-gemetastaseerd pancreascarcinoom. Een studie van Lydia van der Geest, waarbij naar het gebruik van adjuvante chemotherapie over een langere periode is gekeken, toont aan dat het aandeel adjuvante chemotherapieën in Nederland toenam van 33% in 2008 naar 54% in 2011 en daarna tot 61% in 2013.
Hoewel geen verschil werd gevonden tussen universitaire centra en niet-universitaire centra varieerde de inzet van chemotherapie tussen individuele centra met een factor twee (35% tot 68% na correctie voor patiënt- en tumorkenmerken). Het gebruik van adjuvante chemotherapie hing samen met een betere overleving. Maikel Bakens en Lydia van der Geest vonden geen verschil in tijd tot het starten van adjuvante chemotherapie (mediaan 6,6 weken) tussen universitaire centra en niet-universitaire centra of tussen ziekenhuizen waar chemotherapie werd gegeven (pancreascentrum of niet-pancreascentrum).
Introductie volumenorm pancreaschirurgie Leiden
Enige jaren voordat een landelijke volumenorm werd ingevoerd in Nederland voor pancreaschirurgie, werden in de regio Leiden (1,7 miljoen inwoners) al vrijwillige afspraken gemaakt over centralisatie. De promovenda onderzocht samen met Gea Gooier dit centralisatieproces door drie periodes te vergelijken, namelijk bij de start van de volumediscussie (1996-2000), na introductie van kwaliteitsafspraken (2001-2005) en na afspraken over centralisatie van alle pancreasoperaties in twee ziekenhuizen (2006-2008). Hieruit komt naar voren dat na centralisatie het gemiddelde resectievolume vertienvoudigde per operatieziekenhuis en dat er geen operaties meer buiten de twee aangewezen centra werden uitgevoerd. Ook nam het resectiepercentage toe en verbeterde de 2-jaarsoverleving na resectie. Tussen de uitkomsten in de eerste twee periodes was geen verbetering zichtbaar.
Impact volumenorm op pancreatoduodenectomieën
In 2011 voerde de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde een volumenorm in van minimaal 20 pancreatoduodenectomieën (PD) per ziekenhuis per jaar, maar een optimaal afkappunt was op dat moment nog niet bekend. Lydia van der Geest evalueerde samen met Bengt van Rijssen de voortgaande centralisatie van meer dan 3.400 PD’s van pancreas- of periampullaircarcinoom met gegevens uit de NKR om na te gaan of een hoger behandelvolume (40 per jaar) tot betere uitkomsten zou leiden.
Deze studie toont aan dat tussen 2005 en 2013 het aantal ziekenhuizen dat PD’s uitvoerde halveerde van 42 naar 21 en dat het aantal PD’s per ziekenhuis toenam van mediaan 4 naar 23 per jaar. In dezelfde periode steeg het aandeel patiënten dat een PD kreeg in een ziekenhuis met minimaal 40 PD’s per jaar van 14% naar 36%. In vergelijking met ziekenhuizen die 40 of meer PD’s per jaar uitvoerden, werd in alle centra met lagere volumecategorieën een hogere 90-dagen mortaliteit waargenomen, een lager gebruik van adjuvante chemotherapie en een lager aantal onderzochte lymfklieren. In centra met minder dan 20 operaties per jaar werd tevens een significant slechtere overleving op de langere termijn gezien.
Leeftijd, resectiepercentages en postoperatieve sterfte
Volgens de Nederlandse richtlijn pancreascarcinoom (2011) mag een oudere leeftijd op zichzelf geen contra-indicatie zijn voor pancreaschirurgie. Lydia van der Geest onderzocht de naleving van deze aanbeveling door trends in resectiepercentages, postoperatieve sterfte (na 30 en 90 dagen) en langetermijnoverleving te bestuderen bij gereseceerde patiënten <70, 70-74, 75-79 en 80 jaar en ouder in de periode 2005-2013.
Hoewel de resectiepercentages bij 75-plussers lager waren, was in alle vier leeftijdsgroepen een duidelijke toename van het aantal resecties zichtbaar. Bij patiënten met een duodenum- of papil van Vater-carcinoom was alleen bij 80-plussers een duidelijke toename te zien van het aantal resecties. De postoperatieve sterfte daalde licht over de tijd, terwijl de leeftijd van gereseceerde patiënten toenam (mediaan 65 naar 67 jaar) en het aandeel 80-plussers bijna verdubbelde naar 5,5%. Oudere patiënten (70+) met pancreascarcinoom hadden wel een verhoogd risico om na pancreaschirurgie te overlijden. 80-plussers die de postoperatieve periode van 3 maanden overleefden, hadden een langetermijnoverleving die vergelijkbaar is met jongere patiënten (<70 jaar).
Ziekenhuisvolume bij oudere patiënten
Lydia van der Geest deed ook onderzoek naar de invloed van het ziekenhuisvolume bij oudere patiënten (75 jaar) die een pancreatoduodenectomie (PD) kregen voor pancreas- of periampullair carcinoom tussen 2005 en 2013. Hoewel het percentage oudere patiënten niet significant verschilde tussen de drie volumegroepen, was de toename bij lage ziekenhuisvolumes over de tijd iets groter. Het gebruik van adjuvante chemotherapie was het hoogste in ziekenhuizen met een hoog volume bij zowel jongere als oudere patiënten.
In ziekenhuizen met een laag behandelvolume was de postoperatieve 30-dagensterfte van oudere patiënten meer dan tweemaal zo hoog vergeleken met jongere patiënten, terwijl deze verschillen bij ziekenhuizen met een gemiddeld en hoog behandelvolume minder uitgesproken waren. De postoperatieve 90-dagensterfte van oudere patiënten was duidelijk hoger bij alle volumegroepen. Gecombineerde analyses toonden aan dat de sterfte van oudere patiënten bij hoge ziekenhuisvolumes vergelijkbaar was met jongere patiënten in ziekenhuizen met lage en gemiddelde behandelvolumes, terwijl de uitkomsten van ouderen bij lage ziekenhuisvolumes slechter waren.
Niet-resectie na chirurgische exploratie
Soms wordt pas tijdens chirurgische exploratie van de buik ontdekt dat een pancreascarcinoom niet verwijderd kan worden. Population-based studies hiernaar zijn schaars. Met gegevens uit de NKR toont Lydia van der Geest aan dat het aandeel chirurgische exploraties met curatieve intentie is toegenomen en dat binnen deze groep patiënten het percentage tumorresecties eveneens toenam. Dit was vooral het gevolg van een afname van niet-resectabel pancreascarcinoom zonder afstandsmetastasen.
Uit dit onderzoek blijkt verder dat de postoperatieve sterfte na niet-resectie van pancreascarcinoom dubbel zo hoog was als na resectie. Naar aanleiding van deze uitkomsten adviseert de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) om voortaan te beginnen met een scopische exploratie. Ook is scopische exploratie inmiddels een standaard onderdeel van de PREOPANC-2 studie. Mogelijk dat scopische exploratie een sneller herstel oplevert na een vergeefse operatie ten behoeve van het tijdig starten van een chemotherapie gericht op levensverlenging en een betere kwaliteit van leven.
Chirurgische exploratie en postoperatieve sterfte
De relatie tussen volume en uitkomst (hogere sterfte in lagere ziekenhuisvolumes) die bekend is bij resecties van pancreascarcinoom, bleek ook aanwezig bij chirurgische exploratie (lagere resectiepercentages in lagere volumes) en bij postoperatieve sterfte en overleving na exploraties zonder resectie (hogere sterfte in lagere volumes). Onafhankelijke voorspellers voor niet-resectie tijdens de operatie waren oudere studiejaren, een oudere leeftijd (80 jaar of ouder) en lage ziekenhuisvolumes, voor de postoperatieve 30-dagensterfte na niet-resectie was dat de aanwezigheid van afstandsmetastasen en voor een slechtere overleving was dat onder andere ook een oudere leeftijd (=75 jaar).
Chemotherapie en overleving bij afstandsmetastasen
Meer dan de helft van alle patiënten met pancreascarcinoom heeft bij diagnose al afstandsmetastasen. Lydia van der Geest onderzocht het gebruik van chemotherapie in verschillende leeftijdsgroepen en het effect van deze behandeling op de overleving van deze patiënten. Hoewel de inzet van chemotherapie sterk afnam bij oplopende leeftijd, verdubbelde tussen 2005-2007 en 2011-2013 de inzet van chemotherapie bij patiënten tot 80 jaar. De mediane leeftijd van patiënten die palliatieve chemotherapie kregen, nam tussen 2005 en 2013 toe van 62 naar 64 jaar. Bij behandelde ouderen vond minder vaak weefselonderzoek plaats om de kanker te bevestigen en de overleving was significant slechter bij patiënten van 75 jaar en ouder (mediaan 3,7-4,3 maanden tegenover 5,8-6,0 maanden bij jongere patiënten).
Niet-resectie bij ontbreken afstandsmetastasen
Een bijzondere studie in het proefschrift gaat over niet-resectie van pancreascarcinoom bij patiënten zonder afstandsmetastasen (NR-M0). Hierover is tot dusver zelden gepubliceerd. In de meeste gevallen betreft het ouderen met niet-resectabel lokaal gevorderd pancreascarcinoom (LAPC) en patiënten met een slechtere conditie die niet in aanmerking komen voor een complexe pancreasoperatie in verband met hoog risico op complicaties. Lydia van der Geest: “Deze groep patiënten wordt steeds kleiner. Enerzijds door een toename van het aantal resecties door verruiming van de resectiecriteria naar uitgebreidere tumoren en meer chirurgische behandelingen van ouderen. Anderzijds door een toename van het aandeel patiënten met gemetastaseerde ziekte door verbeterde diagnostiek.”
In deze studie worden de kenmerken beschreven van de groep NR-M0-patiënten en de trends in de tijd van behandeling en overleving. Tussen 2006-2008 en 2012-2014 daalde het aandeel patiënten met NR-M0 pancreascarcinoom scherp van 38% naar 28%. Ruim de helft van de NR-M0-patiënten (n=5.964) was 75 jaar of ouder, twee vijfde had een stadium III tumor (T4M0) en slechts 16% kreeg chemotherapie. In de patiëntgroep jonger dan 75 jaar nam het chemotherapiegebruik sterk toe (van 23% naar 36%), maar van een duidelijke verbetering van de overleving was (nog) geen sprake. Minder dan 5% van de oudere patiënten kreeg chemotherapie. Wel steeg de mediane leeftijd van de NR-M0-patiënten die chemotherapie kreeg van 62 naar 66 jaar. Twee derde had stadium III pancreascarcinoom en bij maar liefst 1 op 6 patiënten ontbrak een pathologische bevestiging. De overleving na chemotherapie was mediaan 10,4 maanden.
Conclusies en aanbevelingen
De belangrijkste conclusies in dit proefschrift zijn dat oudere patiënten (70+) met pancreascarcinoom die tussen 2005 en 2013 een resectie kregen een verhoogd risico hadden om na deze operatie te overlijden. 80-plussers die een postoperatieve periode van drie maanden overleefden, hadden een langetermijnoverleving die vergelijkbaar was met jongere patiënten tot 70 jaar. Verder wordt er in Nederland, in vergelijking met studies in het buitenland, relatief minder chemotherapie gegeven aan patiënten met pancreascarcinoom, zowel adjuvant na resectie als palliatief bij gemetastaseerde of niet-gemetastaseerde ziekte. De relatie tussen volume en uitkomst, die bekend is bij pancreasresecties, blijkt ook aanwezig bij chirurgische exploratie (lager resectiepercentage bij lagere behandelvolumes) en bij de post-operatiesterfte en overleving na exploraties zonder resectie (hogere sterfte bij lager behandelvolume).
“Gezonde, oudere patiënten kunnen veilig de standaardbehandelingen volgens de (Nederlandse) richtlijn ontvangen”, aldus Lydia van der Geest. “Echter, optimale behandelingen voor kwetsbare, oudere patiënten en voor de tussengroep van matig gezonde patiënten zijn grotendeels onbekend. Richtlijnen zouden daarom een ‘plan B’ (beste behandeling gegeven bepaalde omstandigheden) moeten bevatten. Een ‘plan B’ is nodig voor minder fitte, oudere patiënten die wel een behandeling zouden willen maar momenteel geen behandeling krijgen aangeboden. En voor patiënten die een sterk verhoogd risico hebben op ongewenste uitkomsten van optimale kankerbehandeling.”
- Lydia van der Geest verdedigt haar proefschrift ‘Quality of care for pancreatic cancer patients, with focus on the elderly’ vrijdag 15 februari 2019 in de Agnietenkapel van de Universiteit van Amsterdam. Promotores zijn prof. dr. O.R.C. Busch en prof. dr. V.E.P.P. Lemmens.Co-promotor is prof. dr. M.G.H. Besselink.
