Beter onderscheid tussen agressieve en minder agressieve carcinoïden van de long
Het correct diagnosticeren van atypische versus typische carcinoïden (zeldzame, neuro-endocriene tumoren van de long) enkel op basis van een preoperatief biopt blijkt lastig. Dit terwijl atypische carcinoïden een slechtere prognose hebben – die lange follow-up vereist - dan typische carcinoïden én de diagnose de omvang van de operatieve behandeling mogelijk beïnvloedt. Extra (preoperatieve) biomarkers zorgen voor betere prognostische voorspelling bij longcarcinoïden, waardoor voor een deel van de patiënten jarenlange follow-up in de toekomst mogelijk vermeden kan worden. Dit concludeert Laura Moonen (MUMC+) in haar proefschrift, onder andere op basis van gekoppelde data uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en Palga. Moonens onderzoek werd gefinancierd door KWF.
(A)typisch carcinoïd moeilijk te onderscheiden
Atypische en typische carcinoïden zijn laaggradige neuro-endocriene tumoren die in de longen kunnen voorkomen. Atypische en typische carcinoïden worden volgens de WHO-classificatiecriteria onderverdeeld op basis van mitotische index en de aan- of afwezigheid van necrose. Hoewel longcarcinoïden laaggradig zijn, kan de ziekte na een initiële curatieve chirurgische ingreep terugkeren. Dit gebeurt soms jaren later, dus de follow-up voor een patiënt met een longcarcinoïd is lang (10-15 jaar). Risicofactoren voor terugkeer van ziekte op 
afstand zijn het hebben van een atypisch carcinoïd, aangedane lymfeklieren en onvolledige resectie van de initiële tumor. ‘Maar er zijn nog geen factoren waarmee we patiënten met zekerheid kunnen uitsluiten van deze lange follow-up,’ vertelt Moonen. ‘Daarnaast blijkt het diagnosticeren van longcarcinoïden onderhevig te zijn aan variabiliteit tussen waarnemers, dus verschillende pathologen kunnen dezelfde tumor anders beoordelen.’
Om deze problemen te adresseren onderzocht Moonen in haar proefschrift:
- Hoe patiënten met een longcarcinoïd in de huidige praktijk worden gediagnosticeerd en behandeld en hoe vaak de ziekte terugkomt, op basis van een populatie-gebaseerd cohort afkomstig uit de NKR gekoppeld met data van PALGA;
- Welke moleculaire mechanismen onderliggend zijn aan de tumorgenese van longcarcinoïden;
- Welke tumormarkers gebruikt kunnen worden om de diagnostiek en prognostische voorspelling bij patiënten met een longcarcinoïd te verbeteren;
- En Moonen werkte mee aan de ontwikkeling van de eerste uit patiëntenweefsel afkomstige tumororganoïden voor neuro-endocriene tumoren van de long om nieuwe aangrijpingspunten voor behandelingen te vinden. Daar gaat dit bericht niet verder op in.
Het proefschrift van Laura Moonen is een voorbeeld van onderzoek waarbij de NKR gekoppeld wordt met andere informatiebronnen. Dankzij de koppeling met de centrale database van Palga is het mogelijk om weefselblokjes op te vragen bij de PA-laboratoria in Nederland en aanvullende diagnostische bepalingen te doen. Vooral bij zeldzame tumoren of nieuwe biologische inzichten kan op deze wijze in korte tijd veel vooruitgang geboekt worden.
Populatieonderzoek naar terugkeer van ziekte
Moonen en collega’s prof. dr. Speel (MUMC+), prof. dr. Dingemans (ErasmusMC) en dr. Derks (MUMC+) combineerde klinische data uit de NKR met weefseldata van Palga om te kijken naar (ziektevrije) overleving en terugkeer van ziekte bij mensen met een (a)typisch carcinoïd, waarbij ze ook prognostische factoren identificeerden. Deze studie is de grootste en een van de eersten studies naar longcarcinoïden waar patiënten over een lange termijn gevolgd werden (meer dan 7 jaar). Moonen includeerde alle patiënten gediagnosticeerd met een (a)typisch carcinoïd van 2003 tot en met 2012 die een chirurgische resectie ondergingen, in totaal 662 personen. Bij 10% van hen keerde de ziekte na verloop van tijd terug, met name locoregionaal of in de lever. De mediane ziektevrije periode was 48,1 maanden. ‘Dat onderstreept de noodzaak voor een lange follow-up,’ aldus Moonen. ‘Behandelaars moeten daarbij in het bijzonder op de hoede zijn voor terugkeer van ziekte in lever en locoregionale terugkeer van ziekte.’ Omdat levermetastasen van een longcarcinoïd veelal niet zichtbaar zijn op een gewone CT-scan van de thorax met bovenbuik, moet een carcinoïd-gerichte CT-scan van de lever gemaakt worden. De follow-up is dus anders dan voor het niet-kleincellige longcarcinoom.
Aangedane lymfeklieren belangrijke prognostische factor
In de retrospectieve studie van Moonen en collega’s leek er weinig effect te zijn van het deels of volledig verwijderen van de lymfeklieren conform de Europese richtlijnen op de prognose. Moonen: ‘Maar het bekijken van de lymfeklieren geeft wel belangrijke prognostische informatie, dus het verwijderen van de lymfeklieren is vanuit prognostisch perspectief essentieel.’ Aangedane lymfeklieren wijzen namelijk op een slechte prognose. Het hebben van een atypisch carcinoïd en niet-volledige resectie van de tumor (met microscopische of macroscopische achtergebleven tumorresten) zijn ook indicatief voor een slechte prognose. Die prognostische factoren zijn wetenswaardig, in het bijzonder omdat uit een andere studie in Moonens proefschrift blijkt dat diagnose op basis van een preoperatieve biopt regelmatig niet accuraat is, terwijl die deels bepalend is voor de uitgebreidheid van de chirurgische ingreep.
Morfologische diagnose preoperatief biopt niet afdoende
Op basis van onderzoek bij 330 patiënten die zowel een preoperatieve biopsie en curatieve resectie ondergingen, bleek dat bij 57% van de patiënten hun diagnose na resectie veranderde. Een kwart van de patiënten die op basis van het preoperatieve biopt de diagnose typisch of niet gespecificeerd carcinoïd kregen, bleken na resectie toch een atypisch carcinoïd te hebben. Deze patiënten bleken ook vaker terugkeer van ziekte te krijgen. ‘Je moet dus voorzichtig zijn met het bepalen van de uitgebreidheid van chirurgie op basis van enkel de preoperatieve biopsie,’ zegt Moonen. ‘Maar het blijft natuurlijk een afweging. Ik kan me voorstellen dat je bijvoorbeeld bij jonge patiënten of patiënten met pulmonale comorbiditeit zoveel mogelijk weefsel sparend wil opereren.’ Moonen wijst op het belang van aanvullende preoperatieve markers die van nut kunnen zijn voor diagnose en prognose aan de hand van het preoperatieve biopt, zijnde OTP, Ki67 en CD44. Moonen en collega’s zijn nu bezig om deze markers in een preoperatieve setting te testen.
Immunohistologische markers voor preciezere prognostische voorspelling
Moonen onderzocht de effectiviteit van de immunohistologische markers in diagnostiek en prognostiek, waarbij ze keek of de markers voor meer overeenstemming tussen pathologen zorgden (t.o.v. enkel morfologische diagnose volgens WHO-criteria) en of de markers bruikbaar zijn voor het voorspellen van ziektevrije overleving. Er was weinig overeenstemming in het voorspellen van ziektevrije overleving op basis van de diagnose tussen de 4 betrokken pathologen op basis van de WHO-criteria (38% op basis van mitotische index, 48% op basis van necrose), terwijl de prognostische voorspellingen op basis van de immunohistologische markers veel beter overeenkwamen (92% a.d.h.v. Ki67, 98% a.d.h.v. OTP en 98% a.d.h.v. CD44). Ook de negatief voorspellende waarde voor terugkeer van ziekte (het aantal patiënten waarbij na voorspelling van geen terugkeer van ziekte de ziekte daadwerkelijk ook niet terugkeert) nam toe van 0,74 voor de WHO-criteria naar 0,85 voor de markers. ‘De markers kunnen in de toekomst mogelijk ingezet worden om patiënten te excluderen van de lange follow-up,’ stelt Moonen voor. ‘Zo’n lange follow-up is belastend voor de patiënt en het zorgsysteem, dus als het niet hoeft, doe je dat liever niet.’
Diagnose met markers, niet morfologie
Moonen: ‘Ik denk dat we in de toekomst niet meer praten over een atypisch of typisch carcinoïd. Ik ben van mening dat we longcarcinoïden niet enkel moeten diagnosticeren op basis van morfologie, maar aan de hand van markers het risico voor herhaling van ziekte moeten inschatten. En op basis daarvan behandelingen en een vervolgtraject met patiënt bespreken. We hebben een monoklonaal OTP-antilichaam kunnen maken, dat gevalideerd is op alle automatische staining-platformen die nu beschikbaar zijn. Dat hebben we beschikbaar gemaakt. Deze marker is daardoor veel gemakkelijker toe te passen. Alle centra zouden dus gebruik kunnen gaan maken van de OTP-marker.’
