Primaire Tumor Onbekend: Ontwikkelingen en de relevantie voor de gynaecoloog

Wanneer de uitzaaiingen van PTO zich tot één orgaan beperken is het peritoneum de op twee na meest voorkomende plek van uitzaaiing na lever en lymfklieren (ref). Via het peritoneum is er bij vrouwen ook vaak tegelijkertijd betrokkenheid van de ovaria.. Verder bestaat er een subgroep vrouwen met PTO beperkt tot de lymfklieren in de lies. De lymfklieren in de lies filteren o.a. de genitalia en daarom worden deze patiënten vaak door gynaecologen onderzocht en behandeld.

DNA-onderzoek voor detectie van primaire origine

Recent is de extra onderzoeksmogelijkheid voor diagnostiek van patiënten met PTO goedgekeurd in de vorm van Whole Genome Sequencing, afgekort WGS. In de laatste jaren bleek het goed haalbaar om WGS in routinediagnostiek uit te voeren. (ref 1 en ref 2). Met deze uitgebreide DNA-analyse wordt niet alleen gekeken naar bepaalde genafwijkingen zoals in standaard DNA-diagnostiek maar ook naar verschillende patronen in het gehele genoom. De DNA-patronen van de PTO worden met een referentie vergeleken, d.w.z. tumoren van bekende origine, waarbij overeenkomstige patronen een mogelijke primaire origine voorspellen. Deze moleculaire voorspelling heeft een wisselende mate van zekerheid en soms is er overlap met meer dan één primaire origine.

Door deze moleculaire voorspelling van primaire origine te integreren met informatie van andere bronnen, d.w.z. het klinisch beeld, beeldvorming, endoscopie, histologie en immunohistochemisch profiel kan de primaire origine van de tumor in 40-60% van de voormalige PTO-gevallen met redelijke zekerheid of als waarschijnlijkheidsdiagnose worden aangewezen. (ref 1 en hyperlink) Bovendien worden met WGS alle bekende DNA-biomarkers in kaart gebracht die aan doelgerichte behandeling gekoppeld zijn. Dit zijn zowel afwijkingen in bepaalde genen als scores, zoals HRD- en MSI-score. Hierdoor kan voor een groter deel van de patiënten met PTO een behandelplan worden opgesteld, omdat er ofwel een reguliere behandeling mogelijk is als de primaire origine gevonden wordt, dan wel omdat er een doelgerichte behandeloptie is passend bij specifieke DNA-afwijking.

PTO-poliklinieken, bekostiging WGS en zorgpad

Sinds april 2021 wordt WGS betaald vanuit de zorg voor patiënten met PTO. De voorwaarde is dat het ziekenhuis een specifiek moleculaire tumorboard (MTB) heeft om zo de WGS-uitslagen op een juiste manier te interpreteren. Verder is integratie van de WGS-data in de context van overige informatiebronnen (beeldvorming, pathologie, etc.) een belangrijke stap die specifieke ervaring en kennis omtrent PTO vereist. De Hartwig Medical Foundation (HMF) verricht de WGS. De moleculaire predictie van primaire origine is een onderdeel van het standaard verslag van HMF. Voor zover bekend zijn er sinds dit jaar twee ziekenhuizen, Antoni van Leeuwenhoek en Erasmus MC, met een specifieke PTO-polikliniek. In deze poliklinieken zijn ook de benodigde ervaring en kennis omtrent PTO en moleculaire diagnostiek geborgd.

Intussen kan WGS voor patiënten met PTO ook in andere ziekenhuizen met MTB’s worden ingezet en zullen meer PTO-poliklinieken worden geopend. Verder wordt door samenwerking tussen de Nederlandse vereniging voor medische oncologie (NVMO) en de Nederlandse vereniging voor pathologie (NVVP) gewerkt aan een landelijk zorgpad om de zorg voor patiënten met PTO te stroomlijnen en het diagnostische traject waaronder WGS te versnellen. Voor gynaecologen is het omtrent WGS belangrijk om in gedachten te houden dat vriesmateriaal nodig is voor deze diagnostiek. Bij resectie van solitaire lymfkliermetastases in de lies zonder primaire origine moeten gynaecologen dus anticiperen op de mogelijkheid van WGS en dus vriezen van tumorweefsel. 

Voorbeelden uit de gynaecologie

Vanuit de praktijk zijn er verschillende voorbeelden m.b.t. gynaecologie waarbij WGS een belangrijke diagnostische bijdrage heeft geleverd. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten met PTO waarbij o.a. gynaecologische origine overwogen kan worden maar vanwege ongewoon metastaseringspatroon of atypisch immunohistochemisch profiel dit niet kan worden vastgesteld. Andere voorbeelden zijn patiënten met tumorlokalisaties o.a. in de ovaria maar waarbij de primaire origine na standaard onderzoek onbekend blijft. Uit voorlopige data van Antoni van Leeuwenhoek blijkt dat ongeveer 15% van de patiënten met PTO, bij wie een diagnose na WGS kon worden gesteld, een gynaecologische tumor heeft. In de diagnostiek van zeldzame en/of lastig classificeerbare tumoren kan WGS ook helpen door specifieke diagnostische genafwijkingen te detecteren, waaraan eerder niet was aan gedacht.

Casus uit de praktijk

Een 65-jarige patiënte met blanco voorgeschiedenis werd gezien door een gynaecoloog in verband met uitgebreide gemetastaseerde ziekte. Het betrof o.a. tumorhaarden in het kleine bekken, longen, lymfklieren (boven en onder diafragma) en botten. Een lymfklierbiopt liet een hooggradig weinig gedifferentieerd carcinoom zien, waarbij een primaire tumorlokalisatie niet kon worden vastgesteld. Het markerpatroon bij laboratoriumonderzoek was niet eenduidig (CEA, CA125, CA15.3, CA19.9 allemaal binnen de norm). De patiënte werd verwezen naar de PTO-poli en vervolgens werd een biopt voor WGS afgenomen.

Met WGS werd een (somatische en kiembaan) BRCA2-mutatie aangetoond, HR-deficiency en een hoge tumor mutational load. De WGS-analyse wees het ovarium aan als de meest waarschijnlijke primaire origine, hetgeen ook goed kon op basis van andere bronnen van onderzoek. De patiënte werd vervolgens behandeld volgens de richtlijn voor gemetastaseerd BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom, d.w.z. met carboplatin-paclitaxel gevolgd door een PARP-remmer. Daarnaast werd voor de patiënte en haar familie genetische counseling aangeboden. Wegens de hoge tumor mutational load zou bij ziekteprogressie een aanvullende behandeling met een checkpoint inhibitor in studieverband kunnen worden ingezet, naast reguliere systemische chemotherapie.

Meer aandacht voor PTO

In mei 2020 lanceerde IKNL het rapport ‘Primaire Tumor Onbekend’ met 10 aanbevelingen om de zorg en de kwaliteit van leven voor PTO-patiënten in Nederland te verbeteren (ref). Ter uitwerking van de aanbevelingen formaliseerde in datzelfde jaar de samenwerking tussen Caroline Loef (IKNL) en Missie Tumor Onbekend (MTO, www.missietumoronbekend.nl) waarin twee patiëntenorganisaties zijn verenigd(Stichting Sterren en Vrienden van Hederik). Hoewel er al sinds 2015 een samenwerking bestond werd het nu tijd om gezamenlijk de schouders te zetten onder het in de schijnwerpers zetten van de diagnose Primaire Tumor Onbekend (PTO). Daarbij waren de aanbevelingen uit het IKNL-rapport leidend.

Nu, anderhalf jaar later zijn in Nederland de eerste PTO-poliklinieken geopend, zag CUPP-NL (het nog in ontwikkeling zijnde PTO expertise platform, cupp-nl.eu) het levenslicht, is er voor de eerste keer een World CUP awareness week geweest, en is op moment van schrijven de nationale awareness campagne in volle gang (https://www.youtube.com/watch?v=eQ4ikw8l_-k). Wetenschappelijke artikelen door Nederlandse auteurs werden door diverse wetenschappelijke bladen geaccepteerd, een zorgpad voor PTO-patiënten is in de maak en een revisie van de Nederlandse PTO richtlijn komt eraan.

Meer informatie

Neem contact op met Caroline Loef, onderzoeker PTO of lees het rapport 'Primaire Tumor Onbekend'

Dit artikel is geschreven door dr. ing. Caroline Loef en Dr. Serene Marchetti (Antoni van Leeuwenhoek)