Proefschrift biedt inzicht in opties voor betere zorg bij gevorderde eierstokkanker
In Nederland krijgen elk jaar circa 1.300 vrouwen de diagnose ‘eierstokkanker’. Hoewel de 5-jaarsoverleving van deze patiënten de afgelopen decennia is verbeterd, is de langetermijnoverleving helaas niet gestegen. Dat blijkt uit het proefschrift ‘Optimising patient selection to improve outcome in advanced ovarian cancer’, waarop Maite Timmermans vrijdag 30 augustus 2019 promoveert aan de Universiteit Maastricht. Daarin onderzocht ze allerlei factoren die mogelijk kunnen bijdragen of bijgedragen hebben aan verbetering van de uitkomsten van zorg, zoals centralisatie van chirurgie, ziekenhuisvolume, regionale variatie, prognostische factoren, behandelvolgorde, wachtperiode bij chemotherapie en optimalisering van patiëntenselectie.
Wereldwijd is eierstokkanker de meest dodelijke vorm van alle gynaecologische tumoren. In Nederland overlijden er elk jaar 1.000 vrouwen aan deze ziekte. Losse tumorcellen verspreiden zich makkelijk vanuit de eierstokken door de buikholte, met grote consequenties voor de prognose. Vijf jaar na diagnose van een vroeg stadium is 80-95% van de patiënten nog in leven, terwijl dit bij een gevorderd stadium slechts 30-45% is. Het opsporen van eierstokkanker in een vroeg stadium is daarom belangrijk om de prognose van deze patiënten te verbeteren, maar dit wordt vaak verhinderd door aspecifieke symptomen en het ontbreken van accurate screeningsmethoden.
Geen verbetering langetermijnoverleving
Maite Timmermans deed voor haar proefschrift population-based onderzoek met behulp van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). Population-based onderzoek biedt de mogelijkheid om de effecten van klinische behandelingen te onderzoeken in de dagelijkse praktijk, juist ook bij patiëntengroepen die niet (kunnen) deelnemen aan gerandomiseerde studies. Ze toont aan dat de 5-jaarsoverleving van vrouwen met eierstokkanker de afgelopen 25 jaar is verbeterd door betere controle van de ziekte, vooral door chirurgie in combinatie met chemotherapie, maar dat dit helaas niet heeft geleid tot verbetering van de overleving op lange termijn. Deze uitkomsten onderstrepen de noodzaak om de zorg voor patiënten met eierstokkanker te blijven innoveren.
Centralisatie van chirurgische zorg
Met gegevens uit de NKR over de periode 2008 – 2015 werd meer inzicht verkregen in de organisatie van de zorg in Nederland. Daaruit blijkt onder meer dat circa 75% van alle patiënten met eierstokkanker wordt gediagnosticeerd met een gevorderd ziektestadium. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de zorg voor vrouwen met eierstokkanker verbetert wanneer chirurgische behandeling wordt uitgevoerd door gynaecoloog-oncologen in gespecialiseerde ziekenhuizen. Dit inzicht heeft ook in ons land geleid tot centralisatie van chirurgische zorg voor patiënten met eierstokkanker.
Maite Timmermans toont in haar proefschrift aan dat sinds de centralisatie patiënten in Nederland dezelfde chirurgische zorg krijgen aangeboden, waarbij rekening wordt gehouden met specifieke patiënt- en tumorkarakteristieken, onafhankelijk van het ziekenhuis waar de diagnose heeft plaatsgevonden. Echter, niet alle patiënten komen in aanmerking voor uitgebreide chirurgie, onder meer doordat de tumormassa te uitgebreid is, vanwege de aanwezigheid van comorbiditeit(en) of omdat een patiënt zelf geen operatie wil. Dit betekent dat er in Nederland ongeveer 650-700 patiënten per jaar overblijven die in aanmerking komen voor chirurgie. Deze relatief kleine groep patiënten maakt dat expertise op het gebied van chirurgie essentieel is.
Ziekenhuisvolume
Een andere factor die mogelijk invloed uitoefent op de uitkomsten van zorg is het ziekenhuisvolume. Het is een makkelijk meetbare indicator en om die reden populair in wetenschappelijk onderzoek. Een nadeel is dat het ziekenhuisvolume slechts een globaal beeld geeft van de kwaliteit van zorg. Het blijven ophogen van volumenormen, per ziekenhuis of per gynaecoloog, zonder andere kwaliteitsindicatoren in ogenschouw te nemen, zal volgens de promovenda hoogstwaarschijnlijk niet leiden tot een blijvende toename van de kwaliteit van zorg. Ze verwijst hierbij naar de uitkomsten van darmkankerchirurgie, waaruit blijkt dat de overlevingskansen na een darmresectie niet beter zijn in ziekenhuizen die honderd ten opzichte van vijftig operaties per jaar uitvoeren.
Regionale variatie
Een factor die volgens de promovenda wel meespeelt, is regionale variatie. In Nederland worden patiënten binnen acht oncologische regio’s behandeld. Omdat de kans op een operatie niet hetzelfde is als de kans op een succesvolle operatie (gedefinieerd als afwezigheid van macroscopische restlaesies) onderzocht de promovenda of de kans op een succesvolle operatie afhangt van de regio waar de operatie plaatsvond. Uit deze studie blijkt dat er wel degelijk verschillen bestaan tussen de regio’s in Nederland en de kans op een succesvolle operatie.
Volgens de promovenda is dit een gedeeltelijke verklaring voor de gevonden verschillen in prognose tussen de regio’s. Dit kan samenhangen met de bevinding dat 30% van de ziekenhuizen zich in 2015 nog niet hield aan het minimum aantal operaties per jaar bij patiënten met gevorderde eierstokkanker. Ook werden significante verschillen gevonden tussen de regio’s in het bereiken van complete debulking (afwezigheid van macroscopische restziekte), ongeacht de volgorde van de behandeling.
“Voorstanders van gecentraliseerde zorg gaan daarom nog een stap verder en beargumenteren dat deze normen niet per ziekenhuis, maar per gynaecoloog zouden moet gelden. De variatie die we hebben geobserveerd in de uitkomsten tussen de oncologische regio’s moet ons stimuleren om van elkaar te leren, zodat patiënten de hoogst mogelijk kwaliteit aan oncologische zorg krijgen ongeacht waar zij worden gediagnosticeerd en behandeld.”
Prognostische factoren
In het proefschrift worden ook een aantal studies beschreven om de nauwkeurigheid van de prognose voor patiënten met eierstokkanker te verbeteren. Uit een van deze studies blijkt dat verandering van het perioperatieve CA125-serumniveau een onafhankelijke prognostische factor is voor de algehele overleving na primaire chirurgie. Dit pleit voor het gebruik van een model waarin de verandering in CA125-niveau wordt gecombineerd met de aanwezigheid van restziekte om de prognose van deze patiënten nauwkeurig in te schatten.
Behandelvolgorde en wachtperiode
Naast centralisatie van zorg, kan ook de behandelvolgorde bijgedragen hebben aan verbetering van de uitkomsten van de chirurgie. Traditioneel werden patiënten met eierstokkanker primair geopereerd gevolgd door zes kuren adjuvante chemotherapie. Een alternatief is drie kuren neoadjuvante chemotherapie gevolgd door intervalchirurgie en nogmaals drie kuren adjuvante chemotherapie. Neoadjuvante chemotherapie kan potentieel het oorspronkelijke tumorvolume verkleinen waardoor de kans op een succesvolle operatie toeneemt.
Gerandomiseerd onderzoek heeft aangetoond dat de overleving vergelijkbaar is tussen deze twee behandelingsstrategieën, met minder morbiditeit na neoadjuvante chemotherapie. Dit heeft in Nederland geleid tot een aanzienlijke toename van neoadjuvante chemotherapie en een stijging van het aantal complete operaties.
Ook de wachtperiode tussen debulking en chemotherapie heeft invloed op de prognose. Maite Timmermans toont aan dat een langer tijdsinterval tussen chirurgie en chemotherapie samenhangt met een slechtere overleving bij patiënten met gevorderde eierstokkanker. Dit geldt zowel voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie kregen, als voor patiënten die initieel zijn geopereerd zonder voorafgaande chemotherapie.
Indeling stadiumverdeling
Een andere factor die wellicht aanknopingspunten biedt voor verbetering van de prognose is een andere indeling van de stadiumverdeling. De in 2014 geïntroduceerde subclassificaties IVa en IVb van de Federatie van Gynaecologie en Obstetrie (FIGO) levert echter geen aanvullende prognostische informatie op, zo blijkt uit onderzoek van Maite Timmermans. Patiënten met FIGO-stadium IV, met extra-abdominale lymfekliermetastasen als enige lokalisatie van metastasering, hebben een betere prognose dan alle andere FIGO stadium IV-patiënten. Deze resultaten rechtvaardigen een kritische beoordeling van de huidige FIGO IV-subclassificatie.
Optimaliseren patiëntenselectie
Een opmerkelijke bevinding in het proefschrift is dat medisch-oncologen in Nederland de voorkeur geven aan een andere eerstelijnsbehandeling dan gynaecologen. Met name in niet-academische centra beschouwen medisch-oncologen neoadjuvante chemotherapie gevolgd door interval-debulking-chirurgie (NACT-IDS) als eerste keus bij patiënten met primaire, gevorderde eierstokkanker. De meeste gynaecologen geven de voorkeur aan primaire debulking-chirurgie (PDS) als eerstelijnsbehandeling. De besluitvorming voor PDS of NACT-IDS blijkt voornamelijk gebaseerd te zijn op pre-operatieve beeldvorming. De deelnemende specialisten gaven naar aanleiding van dit onderzoek aan dat optimalisatie van het selectieproces van het allergrootste belang is bij de keuze voor primaire debulking-chirurgie.
Optimale cytoreductieve chirurgie
Een literatuurstudie van de promovenda wijst uit dat patiënten met gevorderde eierstokkanker een langere overleving hebben na behandeling met neoadjuvante chemotherapie in combinatie met optimale cytoreductieve chirurgie vergeleken met patiënten na incomplete cytoreductieve chirurgie. De beste resultaten worden waargenomen bij patiënten zonder macroscopische restziekte. De overleving van deze vrouwen is vergelijkbaar met patiënten na primaire cytoreductieve chirurgie. De vraag blijft echter in welke mate optimale chirurgie bijdraagt aan een langere overleving in vergelijking met suboptimale chirurgie.
Maite Timmermans en collega’s ontwikkelden en valideerden tot slot een model waarmee de kans op volledige cytoreductieve chirurgie kan worden voorspeld als primaire behandeling bij patiënten met gevorderde, epitheliale eierstokkanker. Na externe validatie blijkt dit model bij te kunnen dragen aan betere selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij succesvolle, primaire chirurgie.
Betere kwaliteit van zorg?
Aan het eind van haar proefschrift concludeert de promovenda dat de 5-jaarsoverleving van patiënten met eierstokkanker is gestegen, maar dat de algehele 10-jaarsoverleving vergelijkbaar is met de uitkomsten uit 1990. Dat roept de vraag op of de kwaliteit van zorg de afgelopen jaren daadwerkelijk is verbeterd? En of neoadjuvante chemotherapie een gelijkwaardig alternatief is bij de behandeling van patiënten met gevorderde eierstokkanker?
“Dat antwoord is niet simpel te geven”, luidt haar conclusie. “Wel biedt dit proefschrift inzicht in uitkomsten van zorg die belangrijk en essentieel zijn om de dagelijkse, klinische praktijk verder te verbeteren. De kracht en het nut van dit proefschrift ligt dan ook in het inzichtelijk maken van de kwaliteit van zorg en de evaluatie van de effecten van veranderingen in de zorg voor patiënten met gevorderde eierstokkanker over de afgelopen jaren.”
- Maite Timmermans verdedigt haar proefschrift ‘Optimising patient selection to improve outcome in advanced ovarian cancer’ vrijdag 30 augustus 2019 om 14.00 uur aan de Universiteit Maastricht. Promotores zijn prof. dr. R.F.P.M. Kruitwagen en prof. dr. K.K. Van de Vijver (Universitair Ziekenhuis Gent). Copromotores zijn dr. M.A. van der Aa (IKNL) en dr. G.S. Sonke (Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam).
