Proefschrift over betere diagnostiek & behandeling LCNEC

Neuro‐endocriene longtumoren komen in Nederland zelden voor, met uitzondering van het kleincellig longcarcinoom. Een belangrijk subtype is het grootcellig neuro‐endocrien longcarcinoom (LCNEC), een zeer agressieve hooggradige tumor met een niet‐kleincellige morfologie. De diagnose wordt meestal pas gesteld wanneer de ziekte al is uitgezaaid. De incidentie van LCNEC bedraagt ongeveer 3% van het totaal aantal longtumoren in Nederland.

Problemen rond diagnostiek en behandeling
In de klinische praktijk worden pathologen en (long)oncologen met diverse problemen geconfronteerd bij de diagnose en behandeling van patiënten met LCNEC. Het belangrijkste probleem is het ontbreken van heldere diagnostische criteria, waardoor het stellen van de diagnose LCNEC lastig kan zijn. Door het ontbreken van vergelijkende studies en duidelijke adviezen in richtlijnen over de systemische behandeling van patiënten met gemetastaseerd LCNEC, is de behandeling in de praktijk niet gestandaardiseerd.

Jules Derks onderzocht aan de hand van deze probleemstellingen welke veranderingen zich hebben voorgedaan rond de diagnose en behandeling van patiënten met LCNEC in Nederland. Hij maakte hierbij gebruik van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en het Pathologisch Anatomische Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). In deze databanken is informatie opgeslagen van circa duizend patiënten met LCNEC die tussen 2003 tot 2013 zijn gediagnosticeerd.

Incidentie en diagnose LCNEC
Uit gegevens van de NKR blijkt dat de incidentie van patiënten met LCNEC tussen 2003‐2009 en 2010‐2012 met een factor twee is toegenomen. In 2012 ging het totaal om circa 150 patiënten in Nederland. Analyse van de PALGA-databank wijst uit dat de diagnose LCNEC in de periode 2008‐2012 2,5 keer vaker werd gesteld op een biopsiepreparaat vergeleken met 2003‐2007.

Bij meer dan de helft (56%, n=546) van de patiënten werd de diagnose vastgesteld op een biopsie of cytologiepreparaat, terwijl de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO, 2004‐2015) aangeeft dat de diagnose LCNEC uitsluitend op chirurgisch verkregen weefsel kan worden gesteld. Het aandeel diagnoses op basis van een biopsie / cytologiepreparaat nam echter in Nederland toe van 43% in de periode voor 2007 tot 62% na 2008. 

In een studie naar de toepassing van de WHO-classificatiecriteria stelt de promovendus vast dat de criteria voor LCNEC in 71% van de gevallen niet of onduidelijk waren beschreven. Daarnaast ontbrak in 44% respectievelijk 86% van de rapportages informatie over neuro‐endocriene morfologie en mitotische index, terwijl deze parameters volgens de richtlijnen wel beschreven dienen te worden.

Diagnostische overlap biopsiepreparaten
Jules Derks analyseert in zijn proefschrift ook of er verschillen bestaan tussen de diagnose LCNEC op basis van preoperatieve biopsiepreparaten in vergelijking met de resectiepreparaten die tijdens een operatie zijn verkregen. Bij 22% van de patiënten werd LCNEC preoperatief gediagnosticeerd tegenover 47% door een revisiepanel van pathologen. Bij de helft van deze preoperatieve biopten was de neuro‐endocriene morfologie, die later wel werd geobserveerd in het resectiepreparaat, afwezig.

Anderzijds lieten de biopsiepreparaten een adequate evaluatie van de (neuro‐endocriene) morfologie soms niet toe. Het toepassen van neuro‐endocriene markers in tumoren zonder neuro‐endocriene morfologie (ongedifferentieerd niet-kleincellig longcarcinoom) is volgens de huidige WHO‐classificatie discutabel. Desalniettemin stelt de promovendus op basis van de bevindingen in dit proefschrift voor om dit wel te doen, en een kleine aanpassing te doen van de huidige WHO‐classificatie.

Behandeling patiënten met LCNEC
De promovendus deed ook onderzoek naar verschillen in klinische kenmerken, zoals leeftijd, tumorlocatie en prognose bij patiënten met LCNEC (n=952) versus niet-kleincellig longcarcinoom (n=43.886) en kleincellig longcarcinoom (n=11.844). Op basis van deze studie concludeert hij dat de klinische kenmerken van patiënten met LCNEC vergelijkbaar gelijk zijn met een vroeg stadium van niet-kleincellig longcarcinoom. Bij gemetastaseerd LCNEC zijn de klinische kenmerken echter vergelijkbaar met kleincellig longcarcinoom.

Indien een patiënt met LCNEC een behandeling zou krijgen die vergelijkbaar is met een patiënt met kleincellig longcarcinoom, dan zou de overleving vergelijkbaar zijn met die van patiënten met kleincellig longcarcinoom, maar slechter ten opzichte van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Uit het proefschrift blijkt dat patiënten met een vroeg stadium van LCNEC in Nederland vaker chirurgisch zijn behandeld (87%) vergeleken met patiënten met kleincellig longcarcinoom (19%). Opmerkelijk is echter dat patiënten met LCNEC minder frequent (adjuvante) chemotherapie kregen (23% versus 75%). Dat gold eveneens voor patiënten met gemetastaseerd LCNEC (38% versus 62%).

Behandeling gemetastaseerd LCNEC
Jules Derks laat zien dat het beleid rond het geven van chemotherapie de afgelopen jaren is veranderd. Zo steeg het aandeel patiënten met gemetastaseerd LCNEC dat gecombineerde chemotherapie kreeg (platinum‐etoposide vergelijkbaar met patiënten met kleincellig longcarcinoom) van 31% (2003‐2009) naar (53%) in de periode 2010-2013. Zijn analyses suggereren een mogelijk behandelvoordeel van eerstelijnschemotherapie bij patiënten met bevestigd LCNEC met combinaties van platinum‐gemcitabine of platinum‐taxaan (NSCLC-type chemotherapie).

De algehele overleving van patiënten na NSCLC-type chemotherapie was 8,5 maanden ten opzichte van 6,7 maanden bij SCLC-type chemotherapie. Patiënten die een behandeling met platinum‐pemetrexed kregen, hadden een slechtere overleving (5,9 maanden) ten opzichte van de overige NSCLC-typen chemotherapie. Een prospectieve studie moet uitwijzen of NSCLC-chemotherapie (gemcitabine‐cisplatinum) inderdaad bijdraagt aan een betere overleving van patiënten met LCNEC in vergelijking met SCLC-chemotherapie (etoposide‐cisplatinum). 

Moleculaire evaluatie LCNEC
Het proefschrift sluit af met een literatuurstudie naar de invloed van moleculaire veranderingen op de behandeling van LCNEC en mogelijke implicaties van moleculaire subtypen op de eerstelijns chemotherapie van deze maligniteit. Behandelbare moleculaire afwijkingen, zoals een EGFR‐mutatie of ALK-herrangschikking, komen voor bij minder dan 1% van alle patiënten met LCNEC. Het recent geïdentificeerde subtype met inactivatie van TP53- en RB1-genen kan van belang zijn, evenals het subtype met geïnactiveerde STK11 / KEAP1-genen en/of RB1-wild‐type.

RB1-mutaties werden gedetecteerd in 47% van de onderzochte casussen en kwamen niet voor in combinatie met STK11-mutaties. Patiënten met een RB1-wild‐type hadden een superieure overleving (9,6 maanden) na behandeling met een NSCLC‐type chemotherapie (platinum‐gemcitabine of taxanen) ten opzichte van 5,8 maanden na SCLC‐type chemotherapie (platinum‐etoposide).

Verlies van het RB1-eiwit werd geïdentificeerd in 72% van de patiënten met LCNEC. Analyses van de overleving van patiënten met deze mutatie liet wederom overlevingsvoordeel zien na chemotherapie volgens het NSCLC-type vergeleken met behandeling volgens het SCLC-type. Identieke uitkomsten werden gevonden voor de progressievrije overleving. Deze uitkomsten suggereren volgens Jules Derks dat moleculaire subtypen van LCNEC met een andere vorm van chemotherapie behandeld dienen te worden. Dit zou in een toekomstige prospectieve studie nader onderzocht en gevalideerd kunnen worden.

• Jules Derks is 8 december 2017 cum laude gepromoveerd op het proefschrift ‘Comprehensive analysis of pulmonary Large cell neuroendocrine carcinoma; new insights to guide diagnosis and treatment’ aan Maastricht University. Promotores waren prof. dr. A-M.C. Dingemans en prof. dr. E-J.M. Speel.

• Zie ook: Moleculaire subtypes van LCNEC voorspellen uitkomsten chemotherapie