Thesis klinische en pathologische aspecten dunnedarm- en appendixkanker
Patiënten met zeldzame dunne darm- en appendixkanker krijgen in de klinische praktijk vaak nog eenzelfde behandeling als patiënten met maag- en dikkedarmkanker. De onderbouwing hiervoor ontbreekt grotendeels concludeert Laura Legué in haar proefschrift. Daarin toont ze aan dat dunne darm- en appendixkanker unieke kankersoorten zijn, met elk een zeer verschillend ziektebeloop. Verder blijkt dat bij gemetastaseerde dunnedarmkanker slechts een minderheid van de patiënten palliatieve chemotherapie ontvangt. En bij appendixkanker met uitzaaiingen naar het buikvlies heeft het histologisch subtype een belangrijke prognostische waarde.
Dunne darm- en appendixkanker zijn, vergeleken met andere kankersoorten in het maag-darmkanaal, zeldzame vormen van kanker. In 2018 zijn in Nederland slechts driehonderd patiënten gediagnosticeerd met dunnedarmkanker en tweehonderd met appendixkanker. Door het zeldzame karakter van deze tumoren, is er weinig onderzoek verricht naar deze aandoeningen. In de praktijk worden deze patiënten daarom vaak behandeld alsof het gaat om maag- of dikkedarmkanker, terwijl onduidelijk is of dunne darm- en appendixkanker zich op eenzelfde manier gedragen.
Om beter inzicht te krijgen in de klinische en pathologische aspecten van dunne darm- en appendixkanker onderzocht Laura Legué voor haar proefschrift de epidemiologie, het ziektebeloop, de behandeling en prognostische factoren van deze twee tumoren. Ook evalueerde ze het gebruik en de effecten van palliatieve systemische therapie bij patiënten met uitgezaaide dunnedarmkanker. Daarnaast deed ze onderzoek naar de prognostische waarde van histologisch subtype en de impact daarvan op de behandeling en overleving van patiënten met appendixkanker.
Epidemiologie
Uit gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) blijkt dat de incidentie van dunnedarmkanker de afgelopen decennia is gestegen, voornamelijk door toename van het aantal patiënten met een tumor in de twaalfvingerige darm. Verder steeg het percentage patiënten met een uitgezaaide ziekte van 27% in de periode 1999-2003 tot bijna 40% tussen 2009-2013. De meeste uitzaaiingen waren gelokaliseerd in de lever (46%) en het peritoneum (buikvlies, 29%), hoewel dit afhankelijk was van de primaire locatie van de tumor.
Patiënten met een tumor in de twaalfvingerige darm hadden vaker leveruitzaaiingen (54%), terwijl bij patiënten met een tumor verderop in de dunne darm vaker uitzaaiingen naar het buikvlies (44%) werden gevonden. Ondanks het toenemende gebruik van palliatieve chemotherapie, hadden patiënten met een uitgezaaide ziekte een overleving van slechts vier tot vijf maanden.
Behandeling peritoneale metastasen
In een deelstudie beschrijft Laura Legué de incidentie, risicofactoren, behandeling en overleving van patiënten met buikvliesuitzaaiingen afkomstig van dunnedarmkanker (subtype: adenocarcinoom). Circa 13% van alle patiënten met dunnedarmkanker krijgt te maken van uitzaaiingen naar het buikvlies. In vergelijking met het totaal aantal patiënten met dunnedarmkanker, zijn patiënten met buikvliesuitzaaiingen vaak jonger en ligt de tumor vaker verderop in de dunne darm (na de twaalfvingerige darm).
De overleving van patiënten die géén tumorgerichte behandeling kregen, was slechts 2,5 maand. Patiënten die behandeld werden met palliatieve chemotherapie hadden een hogere overleving van ongeveer 11 maanden. In de strikt geselecteerde groep patiënten die behandeld werden met cytoreductieve chirurgie in combinatie met hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (CRS+HIPEC) hadden een overleving van 32 maanden.
Palliatieve chemotherapie
In het proefschrift worden ook het gebruik en de effecten van palliatieve systemische therapie (chemotherapie of doelgerichte therapie) beschreven bij patiënten met uitgezaaide dunnedarmkanker. Uit de deelstudie naar het gebruik van palliatieve chemotherapie blijkt dat in de periode 2007-2016 slechts 38% van de patiënten met uitgezaaide dunnedarmkanker palliatieve chemotherapie kreeg. Deze patiënten waren over het algemeen een stuk jonger dan onbehandelde patiënten (63 versus 72 jaar). Als aanvangstherapie ontving een ruime meerderheid (80%) een combinatiechemotherapie die voornamelijk bestond uit CAPOX of FOLFOX.
Patiënten die behandeld werden met monotherapie (één middel) kregen in 86% van de gevallen capecitabine voorgeschreven. Oudere patiënten (70+) kregen vaker monotherapie dan combinatiechemotherapie voorgeschreven. Slechts 27% van de behandelde patiënten kregen een tweedelijnsbehandeling, waarbij irinotecan het meest voorgeschreven middel was. De overleving van patiënten die behandeld werden met chemotherapie bedroeg circa negen 9 maanden, ten opzichte van 3 maanden van patiënten die geen palliatieve chemotherapie kregen. Patiënten die alleen behandeld waren met aanvangstherapie, en daarna geen opvolgende behandeling kregen, hadden een overleving van 7 maanden na combinatiechemotherapie en 5,6 maanden na monotherapie.
Doelgerichte palliatieve therapie
Uit de studie naar het gebruik en het effect van doelgerichte therapie bij patiënten met uitgezaaide dunnedarmkanker blijkt dat slechts 13% van de patiënten die chemotherapie ontvingen bij aanvang aanvullende doelgerichte therapie kreeg voorgeschreven. Het ging hierbij uitsluitend om bevacizumab. In 96% van de gevallen werd dit middel verstrekt in combinatie met CAPOX of FOLFOX. Patiënten met een ileumtumor (laatste stuk dunne darm) kregen vaker bevacizumab voorgeschreven dan patiënten met dunnedarmkanker in een ander deel van de dunne darm.
Laura Legué toont aan dat het toevoegen van bevacizumab aan de eerstelijns, palliatieve behandeling slechts een beperkt effect heeft op de algehele overleving van patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de dunne darm (9,3 in plaats van 9,1 maanden). De overleving van patiënten die uitsluitend aanvangstherapie kregen, zonder opvolgende lijnbehandeling, was 6,8 maanden na chemotherapie, tegenover 8,5 maanden na chemotherapie met bevacizumab.
Classificatie mucineuze appendixtumoren
Het derde deel van het proefschrift beschrijft de prognostische waarde van het histologische subtype bij appendixkanker, waarbij vooral gekeken is naar mucineuze (slijmvormende) tumoren. De afgelopen jaren werden hiervoor wereldwijd verschillende classificaties gehanteerd. Door voortschrijdend inzicht is in 2017 een op consensus gebaseerde internationale classificatie opgesteld om een eenduidige classificatie van mucineuze appendixtumoren te realiseren. Laura Legué heeft de verschillende histologische subtypes bij patiënten met mucineuze appendixtumoren verder uitgediept aan de hand van deze nieuwe classificatie.
Ze stelt vast dat mucineuze appendixtumoren onderverdeeld kunnen worden in drie subgroepen, namelijk:
- premaligne laesies (voorstadia van kanker) ook wel adenomen genoemd.
- tumoren die mogelijk maligne kunnen worden, onderverdeeld in laaggradige (LAMN) en hooggradige (HAMN) mucineuze appendixtumoren.
- maligne laesies, waaronder mucineuze adenocarcinomen en zegelringcel adenocarcinomen.
In het proefschrift wordt ook ingegaan op pseudomyxoma peritonei (PMP), uitzaaiingen naar het buikvlies afkomstig van mucineuze appendixtumoren. Pseudomyxoma peritonei onderscheidt zich van klassieke buikvliesuitzaaiingen door de aanwezigheid van grote hoeveelheden slijm in de buikholte. Net als bij mucineuze appendixtumoren, kan PMP onderverdeeld worden in verschillende subgroepen, namelijk:
- acellulair PMP (geen cellen aanwezig in het slijm)
- laaggradig PMP
- hooggradig PMP
- hooggradig PMP met zegelringcellen.
Laaggradig PMP wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door een primaire LAMN, hooggradig PMP door een mucineus adenocarcinoom en hooggradig PMP met zegelringcellen door een zegelringcel adenocarcinoom.
Prognostische waarde subtype appendixtumoren
De promovenda deed ook onderzoek naar de prognostische waarde van histologische subtype bij appendixtumoren, waarbij gekeken is naar patiënten met mucineuze, niet-mucineuze en zegelringcel adenocarcinomen in de periode 2001 tot 2015. Hierbij is gebruik gemaakt van aanvullende gegevens uit de landelijke Nederlandse pathologiedatabank, PALGA.
De uitkomst is dat bij een niet-uitgezaaide ziekte het histologisch subtype geen prognostische waarde heeft. Wanneer wel sprake is van een uitgezaaide appendixtumor, blijken patiënten met mucineuze adenocarcinomen een betere overleving te hebben (circa 28 maanden), dan patiënten met niet-mucineuze adenocarcinomen (circa 12,5 maanden). Analyse naar de lokalisaties van deze uitzaaiingen toonde aan dat uitsluitend patiënten met uitzaaiingen naar het buikvlies een betere overleving hadden, maar dat dit niet het geval is wanneer de uitzaaiingen elders in het lichaam voorkomen.
Ziektebeloop mucineuze adenocarcinomen
Doordat de afgelopen twee decennia verschillende histopathologische classificaties zijn gehanteerd voor mucineuze appendixtumoren en het destijds ontbreken van inzicht over de subtypen LAMN en HAMN, is niet uitgesloten dat in vroegere studies conclusies zijn getrokken die, vanwege dit voortschrijdend inzicht, thans niet meer worden gedeeld. Om daar een concreter beeld van te vormen, evalueerde Laura Legué het ziektebeloop van laag- en hooggradige uitgezaaide mucineuze appendixtumoren en mucineuze adenocarcinomen in de periode 2001 tot 2015. Het ging hierbij om 235 patiënten met een initieel gediagnosticeerd of geclassificeerd uitgezaaid mucineus adenocarcinoom of PMP.
Na herbeoordeling van de pathologieverslagen en enkele pathologische preparaten, bleek dat 136 patiënten (58%) een uitgezaaid LAMN hadden, twee patiënten (1%) een uitgezaaid HAMN en 97 patiënten (41%) een uitgezaaid mucineus adenocarcinoom. De 5-jaarsoverleving van deze patiënten bleek afhankelijk van het histologisch subtype. Na vijf jaar was 79% van de patiënten met een uitgezaaid LAMN nog in leven, tegenover 33% van de patiënten met een uitgezaaid mucineus adenocarcinoom.
Conclusie en nabeschouwing
Laura Legué concludeert aan het eind van haar proefschrift dat patiënten met zeldzame dunne darm- en appendixkanker in de klinische praktijk vaak nog eenzelfde behandeling krijgen als patiënten met maag- en dikkedarmkanker. De onderbouwing hiervoor ontbreekt echter grotendeels. Dit proefschrift laat zien dat dunne darm- en appendixkanker unieke kankersoorten zijn, met ieder een zeer verschillend ziektebeloop.
Een andere bevinding is dat patiënten met dunnedarmkanker vaak al bij diagnose worden gediagnosticeerd met uitgezaaide kanker en dat slechts een kleine minderheid van deze groep behandeld werd met palliatieve systemische therapie. De uitkomsten van dit proefschrift suggereren dat gecombineerde chemotherapie met oxaliplatin (CAPOX/FOLFOX) ingezet kan worden als aanvangsbehandeling bij patiënten met uitgezaaide dunnedarmkanker, zonder de toevoeging van bevacizumab. En dat het histologisch subtype voornamelijk een prognostische waarde heeft bij patiënten met appendixkanker met uitzaaiingen naar het buikvlies. Daarom is het belangrijk om de weefsels van patiënten met mucineuze appendixtumoren te classificeren aan de hand van de nieuwste, op consensus gebaseerde, richtlijn voor mucineuze appendixtumoren. Dit geldt zowel voor therapeutische als prognostische doeleinden.
- Laura Legué verdedigt haar proefschrift ‘Clinical and Pathological Aspects of Small Bowel and Appendiceal Cancer - Insights into rare entities’ op 21 februari 2020 om 11.30 uur aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Promotor: prof. dr. V.E.P.P. Lemmens. Copromotoren: dr. G.J. Creemers en dr. F.N. van Erning.
- Meer informatie over deze publicatie is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl
