Patiënt met uitgezaaide dikkedarmkanker niet op voorhand ‘onbehandelbaar’

Door de vergrijzing, verhoogde levensverwachting en invoering van het landelijke bevolkingsonderzoek naar darmkanker is het aantal mensen met dikkedarmkanker sterk toegenomen, van 7.100 in 1990 naar 15.549 in 2015. Een derde van de patiënten met dikkedarmkanker is 75 jaar of ouder. Hoewel 80% van de patiënten met dikkedarmkanker bij diagnose nog geen uitzaaiingen heeft, ontwikkelt 40% tot 50% uiteindelijk wel zogeheten metachrone uitzaaiingen. Voorheen betekende dit dat er geen uitzicht meer was op genezing. Mede door het gebrek aan palliatieve behandelopties was de prognose van deze patiënten beperkt. 

De afgelopen decennia zijn er gelukkig aanzienlijke vorderingen gemaakt bij de behandeling van uitgezaaide dikkedarmkanker door introductie van systemische behandelschema’s met zowel chemotherapie als doelgerichte therapieën. De werkzaamheid van deze middelen is doorgaans onderzocht in klinische studies, echter zonder deelname van ouderen. Daardoor is er weinig informatie over het gebruik, de verdraagzaamheid en effectiviteit van de verschillende systemische behandelopties bij oudere patiënten. Lieke Razenberg vult dit hiaat op en geeft in haar proefschrift inzicht in het gebruik, verdraagzaamheid en effectiviteit van diverse systemische behandelingen bij ongeselecteerde patiënten met uitgezaaide dikkedarmkanker in de dagelijkse praktijk op basis van cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR).

Palliatieve systemische therapie bij ouderen
Een belangrijk deel van haar onderzoek gaat over de invloed van leeftijd op het gebruik van palliatieve systemische therapie bij patiënten met metachrone uitzaaiingen van dikkedarmkanker. Dit was tot dusver een onderbelichte groep patiënten, doordat het vastleggen van gegevens over metachrone uitzaaiingen bijzonder tijdrovend is. Voor haar proefschrift verzamelde de promovenda extra gegevens van bijna zesduizend patiënten met uitgezaaide dikkedarmkanker die tussen 2003-2008 zijn gediagnosticeerd in Zuidoost-Nederland.

Impact van leeftijd 
Daaruit kwam naar voren dat patiënten met oplopende leeftijd evident minder vaak palliatieve systemische therapie kregen voorgeschreven. De grootste afname leek plaats te vinden vanaf een leeftijd van 75 jaar. Vooral bij patiënten vanaf 75+ werd een aanzienlijke variatie in het gebruik van palliatieve systemische therapie gezien tussen de ziekenhuizen, variërend van 17% tot 63%. 

Behalve het feit dat oudere patiënten minder vaak palliatieve, systemische therapie krijgen, blijken zij in de praktijk ook minder vaak combinatie-chemotherapie te krijgen. Zelfs in de groep zorgvuldig geselecteerde oudere patiënten die wel combinatie-chemotherapie kregen, stelde de promovenda vast dat deze patiënten minder chemokuren en lagere doseringen van beide middelen kregen. Wanneer één middel werd gegeven (CapMono) was er geen verschil te zien in het aantal kuren of de dosering, terwijl de startdoseringen wel lager waren bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten.

Doelgerichte therapie 
Daarnaast kwamen aanzienlijke verschillen naar voren tussen ziekenhuizen bij het gebruik van het middel bevacizumab, een doelgerichte therapie die vaatgroei van tumoren tegengaat. Het gebruik van bevacizumab varieerde tussen de 36% en 80%, terwijl dit middel in Nederland als standaardbehandeling geldt voor de behandeling van uitgezaaide dikkedarmkanker. Gemiddeld genomen kreeg maar ongeveer de helft (51%) van de patiënten bevacizumab. 

Met name patiënten die geschikt werden geacht voor combinatie-chemotherapie bleken het middel bevacizumab te krijgen. Doordat oudere patiënten minder vaak kandidaat waren voor het volgen van combinatie-chemotherapie, was de kans ook kleiner dat ze bevacizumab kregen. Uit deze studie blijkt verder dat, zelfs na correctie voor vertekenende factoren, patiënten die zowel chemotherapie als bevacizumab kregen langer leefden vergeleken met patiënten die geen bevacizumab kregen.

Impact op de overleving 
Vervolgens onderzocht Lieke Razenberg wat de impact van de leeftijd van patiënten is op de totale behandeling en overleving. Die studie laat zien dat oudere patiënten niet alleen vaker starten met mono-chemotherapie zónder doelgerichte middelen, maar ook vaak niet toekomen aan het volgen van een tweedelijnsbehandeling (vervolgbehandeling). Een gevorderde leeftijd bleek samen te hangen met een kleinere kans op het ontvangen van alle middelen, terwijl dit de enige voorspeller bleek te zijn van een (langere) overleving.

Verdraagzaamheid adjuvante chemotherapie bij ouderen
Een belangrijke vraag die artsen stellen bij het geven van een adjuvante chemotherapie is of patiënten deze behandeling kunnen verdragen. De promovenda onderzocht dit aan de hand van de meest gebruikte chemotherapieschema’s bij oudere patiënten (70+) met stadium III dikkedarmkanker met lymfeklieruitzaaiingen die tussen 2005 en 2012 zijn gediagnosticeerd in Zuidoost-Nederland. Het overgrote deel van deze patiënten kreeg uitsluitend capecitabine (CapMono) of capecitabine in combinatie met oxaliplatin (CAPOX). 

Het gebruik van CAPOX bleek samen te hangen met meer bijwerkingen dan CapMono. Daarnaast bleken patiënten die CAPOX kregen minder vaak de gehele behandeling te voltooien. Bijwerkingen die in een vroeg stadium optraden (zoals diarree, misselijkheid en braken) leidde meestal tot een kortere behandelduur en een lagere dosering, terwijl andere bijwerkingen die later optraden (tintelende handen en voeten, neuropathie) niet leidde tot een lagere dosering of kortere behandelduur.

Peritoneale metastasen 
Een groot deel van de patiënten met dikkedarmkanker ontwikkelt uitzaaiingen in het buikvlies (peritoneale metastasen). Ondanks het grote aantal patiënten dat hiermee te maken krijgt, is daar tot dusver weinig onderzoek naar gedaan omdat het effect van behandeling van buikvliesuitzaaiingen moeilijk te evalueren is. Zo zijn buikvliesuitzaaiingen met beeldvormende technieken moeilijk te zien. Vergeleken met andere uitzaaiingen (zoals leveruitzaaiingen) lijken patiënten met buikvliesuitzaaiingen minder baat te hebben bij conventionele chemotherapie. 

Rol doelgerichte therapie
Lieke Razenberg onderzocht daarom wat het effect is van toevoeging van het doelgerichte middel bevacizumab aan conventionele chemotherapie bij patiënten met uitzaaiingen naar het buikvlies. Voor deze studie selecteerde ze alle patiënten met dikkedarmkanker met uitzaaiingen naar het buikvlies (1.235) die tussen 2007 en 2014 in Nederland werden gediagnosticeerd. 

Uit de analyses kwam naar voren dat ongeveer eenderde van deze patiënten een behandeling met bevacizumab kreeg en dat oudere patiënten juist minder vaak bevacizumab kregen. Verder blijkt dat toevoeging van bevacizumab zorgde voor een verbetering van de mediane, algehele overleving van 7,5 naar 11,0 maanden bij zowel patiënten met enkel buikvliesuitzaaiingen als bij patiënten met zowel buikvliesuitzaaiingen als andere uitzaaiingen.

Potentieel curatieve behandeling 
De hierboven besproken behandelingen gingen over palliatieve (niet-curatieve) patiënten. In de laatste twee hoofdstukken beschrijft de promovenda een andere - potentieel curatieve behandeloptie - voor buikvliesuitzaaiingen, waarbij alle zichtbare tumorweefsel operatief wordt verwijderd (cytoreductieve chirurgie; CRS) in combinatie met het spoelen van de buikholte met een verwarmd chemotherapiemiddel (HIPEC). 

De afgelopen 20 jaar steeg het aandeel patiënten met buikvliesuitzaaiingen dat in Nederland een CRS-HIPEC-behandeling kreeg van 3,6% in 2005-2006 naar 9,7% in 2011-2012. CRS-HIPEC is een behandeling die uitsluitend wordt gegeven aan strikt geselecteerde patiënten. Uit onderzoek van de promovenda blijkt dat de kans op het krijgen van CRS-HIPEC in de praktijk wordt beïnvloed door factoren als leeftijd, periode van diagnose, aanwezigheid van leveruitzaaiingen. Bij geselecteerde patiënten resulteerde een behandeling met CRS-HIPEC echter tot een overlevingsduur van meer dan 32 maanden. 

Doorbreken dogma 
Ondanks het gegeven dat er de afgelopen decennia diverse behandelingen voor buikvliesuitzaaiingen zijn ontwikkeld,  blijft het dogma bestaan dat buikvliesuitzaaiingen onbehandelbaar zouden zijn. Lieke Razenberg tracht dit dogma in haar proefschrift te doorbreken met een evaluatie van de resultaten en overleving van patiënten met buikvliesuitzaaiingen over de afgelopen twee decennia. Daaruit blijkt dat de overleving van deze patiënten meer dan verdubbelde van 6,0 maanden tussen 1995-2000 naar 12,5 maand in de periode 2010-2014. Tevens stelt ze vast dat deze verbeterde overleving sterk samenhangt met invoering van een multidisciplinaire aanpak, waarbij zowel CRS-HIPEC als systemische therapie (chemotherapie en doelgerichte middelen) een rol lijken te spelen.

•    De promotie van Lieke Razenberg op het proefschrift ‘Systemic Treatment for Advanced Colorectal Cancer’ met de ondertitel ‘Bridging the gap between clinical studies and daily practice’ vindt vrijdag 21 april 2017 om 11:30 uur plaats in de Senaatszaal complex Woudestein aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Promotor is prof. dr. V.E.P.P. Lemmens. Copromotoren zijn dr. G.J. Creemers en dr. I.H.J.T. de Hingh.