CAIRO5: studie naar optimale therapie irresectabele levermetastasen

Leverexpertpanel
De CAIRO5 is een klinische, gerandomiseerde multicenter fase-3 studie. Patiënten met dikkedarmkanker met initieel irresectabele levermetastasen komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. De (ir)resectabiliteit van de deelnemende patiënten wordt prospectief beoordeeld volgens vooraf vastgestelde criteria door een centraal leverexpertpanel bestaande uit tenminste één radioloog en drie leverchirurgen.

Het is uniek dat leverchirurgen in Nederland gezamenlijk een consensus hebben vastgesteld voor het beoordelen van de (ir)resectabiliteit van de levermetastasen van patiënten die bij de studie zijn betrokken. Het leverexpertpanel dat de casussen bespreekt, is zowel betrokken bij de CAIRO5-studie als de Charisma-studie.

Opzet CAIRO5
Patiënten worden na registratie beoordeeld door het leverexpertpanel en onderzocht op mutatiestatus, waarna de patiënt gerandomiseerd kan worden voor een behandeling volgens studieprotocol. Tumorweefsel van de geregistreerde patiënten worden getest op mutatiestatus van RAS en BRAF in het centraal pathologielaboratorium in het VUmc, tenzij het ziekenhuis ervoor kiest om de mutatie-analyse lokaal uit te voeren.

Patiënten met het wildtype RAS worden behandeld met een dubbele chemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) en gerandomiseerd tussen de toevoeging van bevacizumab of panitumumab. Patiënten met een gemuteerd RAS- worden gerandomiseerd tussen dubbele chemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) plus bevacizumab of een drievoudige chemotherapie (FOLFOXIRI) gecombineerd met bevacizumab. De studiebehandeling volgt daarmee de huidige richtlijnen voor behandeling van metastatische ziekte. Het centrale leverexpertpanel beoordeelt vervolgens elke twee maanden of de metastasen in de lever resectabel zijn geworden.

Het primaire eindpunt van de studie is de mediane, progressievrije overleving van de patiënten. Als secundaire eindpunten worden onderzocht het aandeel R0/1 resecties, de mediane overleving, respons, toxiciteit, pathologische reactie van de operatief verwijderde weefsels, postoperatieve morbiditeit en evaluatie van de correlatie van de baseline en follow-up evaluatie met in achtneming van de resultaten van het centrale panel.

Discussie
Secundaire resectie van levermetastasen biedt de enige kans op genezing bij patiënten met aanvankelijk irresectabele, metastasen die beperkt zijn gebleven tot de lever. Er zijn echter geen goede data beschikbaar over het aantal irresectabele patiënten dat na systemische therapie toch resectabel werd. De tot dusver uitgevoerde prospectieve studies hadden geen  transparante en uniforme criteria over resectabiliteit waardoor de patiënten achteraf niet te vergelijken waren.. Voor de CAIRO5 heeft de Nederlandse werkgroep leverchirurgie afgesproken wat beschouwd wordt als resectabel en wat als niet-resectabel.

Het centrale leverpanel beoordeelt de status van de levermetastasen prospectief volgens deze criteria bij alle patiënten. De onderzoekers erkennen dat deze criteria wellicht niet optimaal zijn, maar dat de transparante en reproduceerbare criteria hen wel in staat stelt een homogene groep patiënten te selecteren wat de interpretatie van data vergemakkelijkt. Hoewel de resultaten van drievoudige chemotherapie met FOLFOXIRI veelbelovend is, is tot dusver niet aangetoond dat deze ronduit superieur is aan dubbele schema’s met FOLFOX of FOLFIRI. De CAIRO5 zal ook een antwoord geven op deze vraag.  

Professor Punt, professor Van Gulik, Joost Huiskens (AMC Amsterdam) en collega’s verwachten dat de resultaten van deze studie zullen bijdragen aan het vinden van de optimale behandelstrategie voor patiënten met dikkedarmkanker met aanvankelijk irresectabele metastasen in de lever. Het onderzoek is gestart met ingang van juli 2014. De meeste ziekenhuizen in Nederland zullen meedoen aan de studie. De leverresecties zullen worden verricht in zogeheten levercentra volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde.

Bijdrage IKNL
IKNL levert een bijdrage aan de CAIRO5-studie door middel van ondersteuning bij het indienen van de studie bij de METC, datamanagement en monitoring (controle op wet- en regelgeving) in de deelnemende ziekenhuizen, opzet en realisatie van de database en het inventariseren van studie-informatie. IKNL heeft samen met de onderzoekers de logistiek en de database ontworpen die het project faciliteert.

• Huiskens J, van Gulik TM, van Lienden KP, Engelbrecht MR, Meijer GA, van Grieken NC, Schriek J, Keijser A, Mol L, Molenaar IQ, Verhoef C, de Jong KP, Dejong KH, Kazemier G, Ruers TM, de Wilt JH, van Tinteren H, Punt CJ. Treatment strategies in colorectal cancer patients with initially unresectable liver-only metastases, a study protocol of the randomised phase 3 CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG).  BMC Cancer. 2015 May 6.

• Meer informatie over deze publicatie is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl