Proefschrift: zeldzame kanker bepaald niet zeldzaam in Nederland en EU

Het doel van het proefschrift is de ziektelast van zeldzame vormen van kanker in het algemeen en voor een aantal specifieke vormen te beschrijven (thoracale gebied, carcinomen van de endocriene organen en neuro-endocriene tumoren). Ziektelast wordt in dit proefschrift uitgedrukt in incidentie, prevalentie en overleving. Vervolgens wordt deze definitie ingezet om de omvang van zeldzame kanker in Nederland te bepalen met behulp van data uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). Ook onderzocht hij of de definitie toegepast kan worden om zeldzame kankers te kwantificeren in specifieke landen. 

Definitie zeldzame kanker
Voor het duiden van het begrip ‘zeldzame kanker’ gebruikte Jan Maarten van der Zwan de nieuwe definitie (incidentie van <6 gevallen per 100.000 persoonsjaren) van RARECARE, het wetenschappelijk onderzoeksnetwerk voor zeldzame kanker in Europa. Dat leverde een incidentie op van gemiddeld 541.000 nieuwe patiënten per jaar in met een zeldzame vorm van kanker in Europa. Omgerekend betekent dit dat elk jaar 22% van alle nieuwe kankerdiagnoses in Europa onder de definitie ‘zeldzame kanker’ valt. 

Ook stelde hij vast dat in 2008 naar schatting 4,3 miljoen Europeanen in leven waren die ooit gediagnosticeerd zijn met een zeldzame vorm van kanker (prevalentie) en op dat moment te maken hadden met de gevolgen van deze ziekte. Het aandeel zeldzame kankers ten opzichte van de totale prevalentie van kanker in Europa komt daarmee op 24%. Uit zijn analyses blijkt verder dat de relatieve 5-jaarsoverleving voor patiënten met een zeldzame vorm van kanker minder goed is (47%) vergeleken met patiënten met een veel voorkomende vorm van kanker (65%). Deze bevindingen beschrijven voor het eerst de omvang van het probleem rond zeldzame kanker. 

Patiënten in Nederland
Om een helder beeld te krijgen van de situatie in Nederland paste Jan Maarten van der Zwan de nieuwe definitie toe op de populatie Nederlandse patiënten. Voor dit onderzoek gebruikte hij data uit de NKR over de jaren 2004 - 2008. Om een vergelijking tussen deze Nederlandse data en de uitkomsten van andere landen en RARECARE te kunnen maken, berekende hij zowel de ongecorrigeerde incidentie als de Europese gestandaardiseerde incidentie. 

Van de 260 door RARECARE gedefinieerde vormen van kanker zijn er 223 (86%) zeldzaam in Nederland. Dit komt neer op jaarlijks 14.000 nieuwe gevallen van zeldzame kanker in Nederland ofwel 17% van de totale incidentie. Om fluctuaties in incidentie te voorkomen (die gebruikelijk zijn bij alle vormen van kanker), wordt voor zeldzame vormen van kanker de aanbeveling gedaan om de gemiddelde incidentie over vijf jaar te nemen en tevens rekening te houden met geslachtsspecifieke vormen van kanker. 

Zeldzame thoracale kankers
In het proefschrift beschrijft de promovendus ook de incidentie, prevalentie en overleving van een aantal specifieke, zeldzame vormen van kanker en verschillen tussen Europese landen, waaronder zeldzame vormen van kanker in het thoracale gebied (mesotheliomen, epitheliale kanker van de luchtpijp en epitheliale kanker van de thymus) aan de hand van 17.688 zeldzame incidenties. Binnen deze groep is het mesothelioom de meest voorkomende vorm van kanker (19 nieuwe gevallen per miljoen persoonsjaren), gevolgd door de epitheliale kanker van de luchtpijp en thymus (1,3 en 1,7 nieuwe gevallen per miljoen persoonsjaren). 

De leeftijd-gestandaardiseerde incidentie van de epitheliale kanker van de luchtpijp is twee keer zo hoog in Oost- en Zuid-Europa vergeleken met de twee andere Europese regio’s (twee nieuwe gevallen per miljoen persoonsjaren). Epitheliale kanker van de thymus heeft de laagste incidentie in Noord- en Oost-Europa en het Verenigd Koninkrijk en Ierland. De hoogste incidentie voor het mesothelioom is geobserveerd in het Verenigd Koninkrijk en Ierland en de laagste in Oost-Europa. 

Patiënten met een tumor van de thymus hebben de beste overlevingskansen (1-jaarsoverleving van 85% en 66% na 5 jaar). De 5-jaarsoverleving is het laagst voor patiënten gediagnosticeerd met een mesothelioom: 5% in vergelijking met 14% voor patiënten met een tumor van de luchtpijp. Het mesothelioom is de meest prevalente vorm van thoracale kanker (12.000 gevallen). Met deze studie komt voor het eerst beter inzicht in de prevalentie van zeldzame vormen van thoracale kanker beschikbaar.

Endocriene organen
In een andere deelstudie analyseerde hij samen met collega’s meer dan 33.500 carcinomen aan de endocriene organen. De incidentie van deze zeldzame vorm van kanker neemt met de leeftijd toe en is het hoogst in de groep mensen die 65 jaar of ouder zijn. De prevalentie in 2003 wordt geschat op 325.000 (ex-)patiënten in Europa. De specifieke incidentie voor carcinoom van de hypofyse komt uit op vier per miljoen persoonsjaren en laat een sterkste afname zien in de overleving bij oplopende leeftijd. Het carcinoom van de schildklier heeft de hoogste ongecorrigeerde incidentie (vier nieuwe gevallen per honderdduizend persoonsjaren). 

Het carcinoom van de bijschildklier is de meest zeldzame vorm van endocriene kanker (twee nieuwe gevallen per tien miljoen persoonsjaren). Opmerkelijk is dat vrouwen in vergelijking met mannen een betere overleving hebben voor het carcinoom van de bijnieren (40% tegenover 32%). Aan de hand van deze bevindingen doet Jan Maarten van der Zwan de aanbeveling om meer studies van hoge kwaliteit te doen naar deze zeldzame vormen van kanker en in brede zin data te verzamelen over stadiëring en aangeboden therapieën.

Neuro-endocriene tumoren
Een andere zeldzame vorm van kanker zijn neuro-endocriene tumoren (NET). Uit analyse van gegevens van 20.000 nieuwe patiënten blijkt dat de totale incidentie van deze zeldzame vorm van kanker 25 nieuwe gevallen per miljoen persoonsjaren bedraagt. De incidentie is het hoogst voor patiënten van 65 jaar of ouder die gediagnosticeerd zijn met een goed gedifferentieerd (niet-functionerende pancreas en gastro-intestinaal) endocrien carcinoom (40 per miljoen persoonsjaren). De prevalentie in 2003 wordt geschat op 100.000 (ex-)patiënten in Europa. 

De relatieve 5-jaarsoverleving voor NET-tumoren is 50% en is relatief ongunstig voor patiënten met een slecht gedifferentieerd endocrien carcinoom (12%) en relatief gunstig voor patiënten met een goed gedifferentieerd (niet-functionerende pancreas en gastro-intestinaal) carcinoom (64%). De beste relatieve 5-jaarsoverleving is gevonden voor het medullair carcinoom van de schildklier (82%). Gezien de complexiteit en de vele disciplines die betrokken zijn bij het diagnosticeren en behandelen van NET-tumoren (ze komen voor in vele organen) doen promovendus en collega’s de aanbeveling om deze zeldzame vorm van kanker multidisciplinair te behandelen in gekwalificeerde expertisenetwerken. Voor dit doel zouden deze centra een informatienetwerk kunnen / moeten ontwikkelen.

Extra-mammaire vorm ziekte van Paget
Een bijzonder onderdeel in het proefschrift is de bestudering van de incidentie en overleving van de extra-mammaire vorm van de ziekte van Paget (EMPD) en het mogelijk verhoogde risico op het krijgen van een tweede primaire tumor. Dit onderzoek is tevens een voorbeeld van de bijdrage die grote datasets kunnen leveren aan meer gedetailleerd epidemiologisch onderzoek naar zeer zeldzame vormen van kanker. In totaal werden 871 casussen van EMPD in Europa bestudeerd tussen 1990 en 2002 met gebruik van de RARECARE-databank.

De Europese gestandaardiseerde ratio voor EMPD is 0,6 nieuwe gevallen per miljoen persoonsjaren, terwijl de relatieve 5-jaarsoverleving 91,2 en 8,6% is voor EMPD-patiënten met nieuwe tumoren in de periode 1995-1999 met een follow-up tot 31 december 2003. Het hoogste risico op het ontwikkelen van een tweede primaire tumor na EMPD is gevonden in Zuid-Europese regio’s en bij vrouwen. Tweede, primaire tumoren in de vrouwelijke genitalia kwamen het meest voor na EMPD. Op basis van deze bevindingen en in lijn met wetenschappelijke literatuur wordt aanbevolen om patiënten die gediagnosticeerd zijn met EMPD in follow-up te houden om tweede primaire tumoren na EMPD tijdig op te merken.  

Toekomst
Jan Maarten van der Zwan sluit zijn proefschrift af met een blik in de toekomst. Het gebruik van de RARECARE-definitie gebaseerd op het lage volume van zeldzame vormen van kanker zal leiden tot verschillende implicaties en uitdagingen. Zo is de verwachting dat er, met alle ontwikkelingen binnen de wetenschap, nieuwe (zeldzame) vormen van kanker ontdekt gaan worden. Om een adequaat antwoord te vinden op het lage volume en toenemende diversiteit aan patiënten, zijn er nieuwe inzichten nodig voor het opzetten van studies en het ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën en het onderhouden van (operatie)vaardigheden. Om deze innovaties te stimuleren is het wenselijk om kennis via informatienetwerken, registraties en universiteiten met elkaar te delen.

Daarnaast is het centraliseren van zorg rond zeldzame vormen van kanker in gespecialiseerde centra mogelijk niet voldoende om de problemen waar clinici en patiënten tegen aanlopen op te lossen. Voor zeer zeldzame vormen van kanker is het nodig om deze zorg te organiseren binnen gespecialiseerde expertisenetwerken. Vanuit dit perspectief zou een expertisecentrum niet alleen onderdeel moeten zijn van een nationaal netwerk, maar ook opgenomen moeten zijn binnen een Europees netwerk om tijdig de juiste diagnose te kunnen stellen en een state-of-the-art behandeling aan te bieden. Want enkel via hechte samenwerking en uitwisseling van kennis kan de zorg voor patiënten met een zeldzame vorm van kanker worden verbeterd.

• De promotie van Jan Maarten van der Zwan op het proefschrift ‘Surveillance of rare cancers’ (download PDF) vindt plaats op vrijdag 20 mei 2016 om 12.45 uur aan de Universiteit Twente. Promotores zijn prof. dr. Sabine Siesling en prof. dr. Thera Links.

• Meer informatie over deze publicaties is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl

• Achtergrondinformatie over zeldzame vormen van kanker is te vinden op: www.RARECARE.eu en www.RARECARENet.eu