Betere overleving na behandeling uitzaaiingen buikvlies met CRS + HIPEC

Peritoneale carcinomatosis is een uitgezaaide vorm van kanker die kan optreden bij verschillende, primaire tumoren. Sinds de invoering van cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) aan het eind van de vorige eeuw hebben patiënten meer kans op een verlengde overleving of zelfs genezing hoewel de meeste patiënten fysiek ongeschikt zijn om een behandeling te ondergaan als gevolg van metastasen of chirurgisch onbehandelbare ziekte in de buikholte.  

Zo blijkt dat er bij patiënten die een spoedoperatie moeten ondergaan, waarbij op dat moment sprake is van peritonitis carcinomatosa, later toch goede resultaten kunnen worden verkregen na een behandeling met  CRS + HIPEC. Dit terwijl de literatuur spreekt over verminderde kansen bij een spoedpresentatie. ‘Patiënten met een spoedoperatie in de voorgeschiedenis mogen dus niet worden uitgesloten van CRS + HIPEC’, aldus Thijs van Oudheusden.  

Sarcopenie als voorspeller voor complicaties 
De promovendus onderzocht ook of afbraak van spierweefsel (sarcopenie) een indicator kan zijn voor het voorspellen van postoperatieve complicaties. Patiënten met sarcopenie kregen significant vaker een heroperatie en de L3-spierindex hing onafhankelijk samen met een verhoogd risico op ernstige postoperatieve complicaties. Om de sterftekans van deze patiënten te verlagen, kan de mate van spiermassa dus worden gebruikt om preoperatieve risico’s te beoordelen.  

Open-dicht procedures 
In een andere deelstudie onderzocht hij welke klinische factoren een rol spelen bij het identiferen van patiënten die pas tijdens de operatie ongeschikt worden geacht voor CRS + HIPEC. Deze zogenaamde open-dicht procedures zijn niet alleen schadelijk voor patiënten, maar brengen ook extra zorglasten met zich mee voor het ziekenhuis. Bij de helft van deze patiënten was een vergevorderde peritoneale ziekte, die niet eerder was gezien op scans, de belangrijkste reden voor het afbreken van de operatie. Volgens Thijs van Oudheusden zijn er betere, preoperatieve beeldvormende technieken nodig voor deze patiënten, omdat er geen sterke, preoperatieve voorspellers zijn gevonden die een indicatie aangeven voor irresectabiliteit bij dit ziektebeeld.  

Peritonitis carcinomatosa met urologische betrokkenheid  De promovendus deed ook onderzoek naar cytoreductieve chirurgie, inclusief een urologische procedure waarbij een interventie wordt uitgevoerd om nieren, urineleider of blaas af te sluiten. De hypothese was dat deze patiënten een uitgebreidere cytoreductie ondergaan en derhalve een verhoogde kans op postoperatieve sterfte c.q. lagere overlevingskans hebben.  

Dit onderzoek wijst uit dat patiënten bij cytoreductieve chirurgie langer in de operatiekamer verblijven, meer intraoperative bloedverlies hebben en langer in het ziekenhuis verblijven. Ook waren er meer postoperatieve complicaties die een re-interventie vereisten. Thijs van Oudheusden concludeert dat de verhoogde morbiditeit bij deze patiënten waarschijnlijk wordt veroorzaakt door een meer extensieve cytoreductie in plaats van de urologische procedure zelf. Om die reden zou urologische betrokkenheid op zich niet beschouwd mogen worden als een uitsluitingscriterium. 

Peritoneaal gemetastaseerd dunnedarmcarcinoom 
In deelstudies analyseerde hij twee specifieke subtypen van peritoneale carcinomatosis. De ene betrof een multicentrische samenwerking van vier HIPEC-centra in Nederland waar ervaring is opgedaan met behandeling van patiënten met peritoneaal gemetastaseerd dunnedarmcarcinoom (PMSBC), een categorie patiënten waar weinig over is gepubliceerd. Tussen 2005 en juli 2014 werden in totaal 280 patiënten gediagnosticieerd met PMSBC, van wie 19 patiënten een exploratieve laparotomie kregen en slechts 16 een CRS + HIPEC.  

De algehele overleving van deze 16 patiënten was 31 maanden. Dit resultaat is veelbelovend en vergelijkbaar met patiënten met dikkedarmkanker en peritonitis carcinomatosa die dezelfde behandeling kregen. Met een acceptabele behandelgerelateerd sterfterisico van 25% is bij geselecteerde patiënten met PMSBC een overlevingsvoordeel haalbaar, aldus deze studie. 

Peritoneaal gemetastaseerd zegelringtype colorectaalcarcinoom 
Een andere deelstudie betrof de behandelresultaten van patiënten met peritoneale metastasen afkomstig van dikkedarmkanker met zegelringceldifferentiatie (SRCC). Aangezien deze aandoening geassocieerd wordt met slechte uitkomsten (zelfs bij niet-uitgezaaide patiënten) is het onzeker of een HIPEC-behandeling wel of niet heilzaam is bij deze patiënten. De populatie bestond uit 351 patiënten.Twintig daarvan hadden een zegelringdifferentiatie en kregen een exploratieve laparotomie, van wie 16 een CRS + HIPEC.  

Vergeleken met patiënten met een regulier adenocarcinoom, werd macroscopisch complete resectie bereikt in minder patiënten (87,5% versus 97,2%), het recidiefpercentage was significant hoger (68,8% versus 43,7%) en de overleving was significant lager (14,1 versus 35,1 maanden). Aangezien uit de literatuur blijkt dat het een jaar duurt voordat de kwaliteit van leven na een CRS + HIPEC weer terug is op de uitgangswaarde, is de winst na deze behandeling gering. Thijs van Oudheusden adviseert daarom bij patiënten met SRCC laagdrempelig af te zien van CRS + HIPEC, zeker in aanwezigheid van andere contra-indicaties. 

Terugkerende ziekte na CRS + HIPEC 
Het is bekend dat veel patiënten na CRS + HIPEC toch te maken krijgen met terugkeer van de ziekte. In geselecteerde patiënten is sequentiële chirurgie soms mogelijk, hoewel het voordeel van deze behandeling momenteel niet bekend is. Van deze patiënten kreeg 46% (n=132) een recidief met een mediaan, ziektevrij interval van 11,4 maanden. De algehele overleving was significant hoger in patiënten met een herhaalde resectie (43 versus 12 maanden).  

Andere factoren die samenhingen met levensverlenging na een recidief waren de oorspronkelijke uitgebreidheid van de peritoneale ziekte en het N-stadium van de primaire tumor. ‘Deze deelstudie toont aan dat behandeling van recidieven succesvol kan bijdragen aan verhoging van de algehele overleving van deze patiënten. Uiteraard blijft zorgvuldige screening van patiënten nodig om de haalbaarheid van een operatie te bepalen’, aldus Thijs van Oudheusden.  

Identificatie factoren bij recidieven
Naar aanleiding van voorgaande studies zocht de promovendus naar factoren, waarmee terugkeer van de ziekte in een vroeg stadium kan worden geïdentificeerd. Van de 133 patiënten die een CRS + HIPEC kregen, werd bij 96% volledige macroscopische resectie bereikt. Niettemin ontwikkelden 46 patiënten (35%) een recidief binnen 12 maanden. Ernstige, ongewenste complicaties die een ingreep noodzakelijk maakten, bleek de enige factor in deze groep die de kans op een vroeg recidief voorspelden.  

Vroege terugkeer van de ziekte (in het eerste jaar na de operatie) hing samen met een slechtere overleving (19,3 maanden tegenover 43,2 maanden) vergeleken met patiënten die geen terugkeer of pas later terugkeer van ziekte hadden. Deze cijfers benadrukken het belang van preoperatieve en perioperatieve risicobeoordeling om postoperatieve complicaties te minimaliseren.  

Uniformiteit behandelprotocollen
Uniformering van behandelprotocollen is volgens Thijs van Oudheusden hard nodig om de meest optimale behandeling te vinden voor patiënten met peritonitis carcinomatosa. Terugkeer van de ziekte en vooral een vroeg recidief wordt over het algemeen gezien als een slechte prognostische factor. Hoewel uit de literatuur blijkt dat behandeling van locoregionale ziekte met reCRS + HIPEC mogelijk is (er worden zelfs zeven gevallen van re-re-cytoreductie beschreven)  en dat hiermee volgens één studie een extra overlevingswinst tot 55,7 maanden kan worden bereikt, zijn de meeste auteurs het er over eens dat er strikte criteria voor secundaire procedures moeten zijn.  

Toekomstige perspectieven 
Het proefschrift wordt afgesloten met een schets van een aantal toekomstige ontwikkelingen. Zo krijgt preventie van peritoneale uitzaaiingen steeds meer aandacht van onderzoeksgroepen. Het identificeren van risicofactoren die geassocieerd zijn met het ontstaan van metachrone peritoneale carcinomatosis is daar een voorbeeld van. Nieuwe behandelingsstrategieën en toepassingen kunnen ook nuttig zijn. Daarnaast kan door het opstellen van een risicoprofiel en het standaard uitvoeren van een tweede controle bij hoog-risico patiënten, de ziekte eventueel in een eerder stadium gedetecteerd kunnen worden. Indien sprake is van een peritoneaal recidief kan een HIPEC-procedure worden uitgevoerd met, zoals sommige studies laten zien, veelbelovende resultaten.  
 

• De promotie van Thijs Ralf van Oudheusden op het proefschrift ‘Clinical Experiences with Peritoneal Carcinomatosis; Treatment using Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy’ vindt plaats op vrijdag 8 april 2016 om 14:00 uur aan Maastricht University. Promotores zijn prof. dr. H.J.T Rutten en prof. dr. V.E.P.P Lemmens. Copromotor is dr. I.H.J.T de Hingh.

• Meer informatie over dit proefschrift is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl