Speekselkliertumoren: een illustratie van onderzoek naar zeldzame kanker

Valstar is van origine MKA-chirurg en heeft daarna een opleiding tot klinisch epidemioloog gevolgd. Hij is klinisch werkzaam in het Flevoziekenhuis in Almere en zit in de afrondende fase van zijn promotietraject bij het Antoni van Leeuwenhoek. Daar doet hij onderzoek naar speekselkliertumoren en beperken van speekselklierschade bij bestraling, bij prof. dr. Smeele en prof. dr. Balm. Het was een opmerking in een van zijn medische leerboeken die Valstar de inspiratie gaf voor zijn eerste epidemiologische onderzoek naar speekselkliertumoren.

‘In het boek stond dat de incidentie van het pleiomorfe adenoom, een in principe goedaardige tumor en veruit de meest voorkomende speekselkliertumor, onbekend was,’ vertelt Valstar. ‘Hierdoor varieerde ook de eerder door verschillende onderzoekers beschreven kans op een terugkerende (recidief) tumor en maligne ontaarding (wanneer een goedaardige tumor in een kwaadaardige tumor overgaat) enorm van bron tot bron.’ Dat die incidentie onduidelijk was, is een logisch gevolg van het feit dat goedaardige tumoren zoals adenomen niet in de Nederlandse en buitenlandse kankerregistraties worden opgenomen. Dat betekent dat veruit het grootste deel van de speekselkliertumoren niet in de Nederlandse Kankerregistratie vermeld staat, aangezien 80% goedaardige (benigne) afwijkingen zijn.

Nut pathologische database in onderzoek

Valstar bedacht met patholoog Loes van Velthuysen echter dat deze internationale beperking – het ontbreken van benigne afwijkingen kankerregistraties - juist in Nederland ondervangen zou kunnen worden. De landelijk dekkende histologie- en cytologieregistratie van PALGA bevat namelijk wel data over benigne tumoren. ‘In samenwerking met onder andere Mischa de Ridder, Esther van den Broek (PALGA) en Boukje van Dijk (IKNL) konden we de incidentie van het pleiomorfe adenoom, recidieven en maligne ontaarding in Nederland bepalen,’ legt Valstar uit¹. ‘Daarbij keken we ook naar hoe die incidentie over de jaren veranderde. We kwamen er op uit dat per jaar bijna vijf op de 100.000 mensen deze speekselkliertumor ontwikkelden en dat de incidentie bij vrouwen in de periode 1992-2012 opliep. Het is dus een zeldzame aandoening.’

In het onderzoek onder 3506 patiënten met een pleiomorf adenoom, trad bij 7% een recidief op over een periode van 20 jaar. De helft van de recidieven werd binnen zeven jaar gevonden, de andere helft pas na meer dan zeven jaar na diagnose. Valstar vervolgt: ‘We hebben in een later onderzoek de Nederlandse data en die van de Deense registratie gebundeld². In de gezamenlijke groep met 9003 pleiomorf adenoom-patiënten trad een maligne ontaarding op bij 6% van de 276 eerste recidieven. Van de 90 patiënten die daarna één tot soms acht vervolgrecidieven kregen, dus een recidief na de eerste recidief, ontwikkelde 6% alsnog een maligne ontaarding.’

Maligne of benigne?

In een lopend onderzoek naar maligne ontaarding scoorden Valstar en collega’s diagnosen van “carcinoom ex pleiomorf adenoom” in de Nederlandse kankerregistratie. Valstar vertelt: ‘De histologische presentatie van het pleiomorf adenoom, hoe de tumor eruitziet, kan sterk verschillen van tumor tot tumor. Het betreft eigenlijk een scala aan beelden, dus zo’n diagnose is soms best lastig te stellen. Niet in de laatste plaats doordat er ongeveer 25 verschillende soorten speekselklierkanker zijn,’ aldus Valstar. ‘We gaan daarom in een vervolgstudie samen met collega’s van het Erasmus MC en Radboudumc na hoe vaak die diagnose van maligne ontaarding van een pleiomorf adenoom correct gesteld is. We hebben per patiënt per tumor het weefsel nogmaals bekeken. We zouden er niet van opkijken als in sommige gevallen de primaire tumor al maligne kenmerken had,’ zegt Valstar. ‘Anderzijds zou het ook kunnen dat de recidief tumor niet maligne blijkt te zijn.’ Een substudie maakt ook gebruik van DNA-onderzoek. ‘We onderzoeken ook wat er op DNA-niveau misgaat bij maligne ontaarding. Er is veel gepubliceerd over delen van dit proces, maar het hele proces is nog nooit volledig in kaart is gebracht bij één patiënt.’

Speekselkliertumor vaker bij vrouwen

Hoewel speekselkliertumoren in het algemeen zeldzaam zijn, komen pleiomorfe adenomen en maligne speekselkliertumoren significant vaker voor bij vrouwen. ‘De man-vrouwverhouding is 1:1,4 wat betreft de pleiomorfe adenomen,’ aldus Valstar. ‘Dat pleiomorfe adenomen vaker bij vrouwen voorkomen was op kleinere schaal al vaker beschreven, maar nog niet eerder op landelijk niveau geconstateerd. Een Deense studie heeft onze landelijke bevindingen in de Deense nationale data bevestigd.’ Valstar en zijn team denken dat de verhoogde incidentie bij vrouwen te maken heeft met de invloed van hormonen. ‘Blootstelling aan oestrogeen is een bekende risicofactor voor het ontwikkelen van typisch “vrouwelijke” tumoren die voorkomen in weefsels met hormoonreceptoren zoals borst-, eierstok- en endometriumcarcinoom. Die hormoonreceptoren komen ook in de speekselklieren voor. We hebben daarom het vermoeden dat oestrogenen een rol spelen bij de verhoogde pleiomorf adenoom-incidentie bij vrouwen. Een vergelijkbaar verschijnsel van een hogere incidentie bij vrouwen is bijvoorbeeld ook bekend voor schildklierkanker.’

Door klinische observaties en een studie in het AVL onder vrouwen met speekselkliertumoren, was eerder het vermoeden gerezen dat er ook een relatie zou kunnen zijn met borstkanker³. Uit een landelijk vervolgonderzoek van Valstar, van den Broek, Schaapveld en collega’s blijkt ook dat vrouwen die een goedaardige of kwaadaardige speekselkliertumor hebben gehad een verhoogd risico hebben op borstkanker in vergelijking met Nederlandse vrouwen in dezelfde leeftijd. In twee onderzochte groepen met in totaal 3650 patiënten met een speekselkliercarcinoom of pleiomorf adenoom was het relatieve risico op borstkanker ongeveer 50% hoger⁴.

‘Eerder was al beschreven dat vrouwen die borstkanker gehad hadden een groter risico op speekselklierkanker hebben,’ vertelt Valstar. ‘Nu hebben we ook de omgekeerde relatie aan kunnen tonen en een relatie met pleiomorfe adenomen gelegd.’ Die relaties zijn ook te verklaren, aldus Valstar. ‘Het klierweefsel in de borst en het weefsel van speekselklieren lijkt biologisch gezien op elkaar.’ Valstar is echter van mening dat vrouwen die speekselklierkanker hebben gehad, niet om die reden gescreend hoeven worden voor borstkanker. ‘Het risico op borstkanker wordt wat hoger, maar is vergelijkbaar met het verhoogde risico bij vrouwen door gebruik van orale anticonceptie of door alcoholgebruik. Het is echter wel belangrijk dat artsen die vrouwen met speekselklierkanker of borstkanker behandelen op de hoogte zijn van die relatie,’ zegt Valstar.

Nieuwe lokalisatie speekselklieren

Dat in de hoek van de speekselklierproblematiek in de kankerzorg kansen liggen, werd duidelijk toen onderzoek van Valstar en collega’s van drie UMC’s recentelijk wereldwijd in het nieuws kwam^5–7. Het onderzoek valt binnen een project van Wouter Vogel (nucleair geneeskundige en radiotherapeut bij het AvL) dat gefinancierd wordt door KWF Kankerbestrijding en de Maarten van der Weijden Foundation. Eerder lieten Vogel en Valstar met collega’s van het UMCU zien dat een nieuw type scan dat bij prostaatkanker gebruikt wordt (PSMA PET/CT-scan) ook speekselklierweefsel zichtbaar maakt⁸. Met die methode en een aanvullende nieuwe 3D-techniek van de anatomen van het Amsterdam UMC, konden Vogel en Valstar een nog grotendeels onbekende collectie klierweefsel in beeld brengen.

Dat dit klierweefsel bij iedereen aanwezig is, bevestigde Valstar en Vogel aan de hand van onderzoek van menselijk weefsel en scans van 100 patiënten. Het klierweefsel ligt beiderzijds in de nasopharynx (neuskeelholte) en is grotendeels vergelijkbaar met een van de bekende grote speekselklieren. Die grotere klierdichtheid in de neuskeelholte was eerder beschreven, maar de gebieden waren nooit als grote klieren gevisualiseerd en geïnterpreteerd en hadden dus nog geen naam. ‘We hebben ze de tubarialisklieren genoemd, naar de lokalisatie van de klieren bij opening van de buis (tuba), van Eustachius’ vertelt Valstar.

Belang van ontzien van klieren

 ‘Het doel van dit onderzoek was om de speekselklieren zichtbaar te maken, zodat deze bij bestraling voor (met name hoofd-hals)kanker konden worden ontzien,’ zo vertelt Valstar. Met collega’s van de radiotherapie van het UMCG toonden Vogel en Valstar in data van ruim 700 patiënten het positieve effect aan van het ontzien van deze nieuwe locatie bij bestraling. Patiënten met hoofd-halskanker hadden minder last van dysfagie (slikklachten) en xerostomie (droge mond-syndroom) als deze tubarialisklieren niet bestraald waren. Valstar vervolgt: ‘Door dit onderzoek zijn we ons meer bewust van klierweefsel op deze locatie. Bestraling beschadigt de speekselklieren. Dat leidt tot een chronisch droge mond en slikklachten, met alle problematiek van dien, als moeite met eten, proeven, communiceren, ontstekingen en tandbederf,’ vertelt Valstar. ‘Als de tubarialisklieren ontzien kunnen worden tijdens bestraling, heeft dat waarschijnlijk effect op de kwaliteit van leven van patiënten. Dat is naar mijn idee de mooiste uitkomst van dit onderzoek.’

Deze mogelijkheid om speekselkliertoxiciteit door bestraling te kunnen voorkomen was een bijzondere en de klinisch meest relevante bevinding, maar de nadruk in de media lag met name op beschrijving van de nieuwe klierlocatie. ‘Het duurde niet lang voordat verschillende mediabronnen de vondst van een “nieuw orgaan” aankondigden, doordat we een “mogelijk nieuw organ at risk beschreven in de titel van het stuk. Dat is echter iets anders dan een orgaan,’ aldus Valstar. ‘Organ at risk  is een radiotherapiebegrip voor een gezond orgaan óf gezond weefsel in de buurt van het doelgebied van de bestraling dat risico loopt op onbedoelde schade,’ legt hij uit. ‘Grappig dat het in de internationale media zo geëxplodeerd is. Het was helemaal niet onze bedoeling om te claimen dat we een nieuw orgaan gevonden handden,’ vertelt Valstar. ‘Graag zien we dat vervolgonderzoek onze bevindingen bevestigt, voordat het één en ander wordt geïmplementeerd. Ook moeten het klierweefsel en het geproduceerde vocht verder gekarakteriseerd worden, zodat de bevindingen nog beter kunnen worden geïnterpreteerd.’

Voorwaarden voor onderzoek naar zeldzame tumoren

Onderzoek naar zeldzame (pre)maligne tumoren zoals speekselklierkanker en het pleiomorf adenoom kent obstakels. Natuurlijk zijn de aantallen patiënten klein. ‘Maar ook het enorm diverse beeld met zo’n 25 verschillende histologische diagnoses bij speekselklierkanker, maakt het lastig een homogene patiëntengroep samen te stellen waar je iets zinnigs over kan zeggen,’ zegt Valstar. Hij legt uit wat volgens hem belangrijk is in onderzoek naar zeldzame tumoren. ‘Je bent voor epidemiologisch onderzoek natuurlijk afhankelijk van een goede registratie; zonder de NKR van IKNL en de database van PALGA was dergelijk onderzoek in Nederland überhaupt niet mogelijk geweest. Maar vooral de mensen waarmee je onderzoek doet zijn ontzettend belangrijk,’ aldus Valstar.

‘Ik heb het geluk dat ik kan samenwerken met vakspecialisten in verschillende disciplines in verschillende oncologische centra, waarin iedereen uitgebreide ervaring heeft in de zeldzame kankerzorg. Daar ben ik ook ontzettend dankbaar voor,’ vertelt Valstar. ‘Daaronder vielen ook bijvoorbeeld data-analisten en statistici die gemotiveerd meedachten over allerlei aspecten het onderzoek. De betrokkenheid en gedrevenheid van mensen maakt het verschil.’ Valstar denkt dat Nederland bij uitstek een juiste omgeving is voor zeldzaam kankeronderzoek, ook wat hoofd-halskanker betreft. ‘We hebben een laagdrempelig toegankelijk netwerk van hoofd-halscentra, waarbinnen iedereen gewend is om samen te werken met verschillende disciplines. Nederland is ook klein, de infrastructuur is goed, de lijntjes zijn kort. Dat maakt het verschijnsel van goede samenwerking gelukkig niet zeldzaam.’ 

Meer informatie

Voor meer informatie, neem contact op met Matthijs Valstar, arts-onderzoeker bij AvL-NKI.

Zie ook:

1. Valstar M, de Ridder M, van den Broek E, Stuiver M, van Dijk B, van Velthuysen M, Balm A, Smeele L. Salivary gland pleomorphic adenoma in the Netherlands: A nationwide observational study of primary tumor incidence, malignant transformation, recurrence, and risk factors for recurrence. Oral Oncol [Internet] 2017;66:93–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.oraloncology.2017.01.004
2. Valstar M, Andreasen S, Bhairosing P, McGurk M. Natural history of recurrent pleomorphic adenoma: implications on management. Head Neck 2020;42:2058–66.
3. In der Maur CD, Klokman WJ, van Leeuwen FE, Tan IB, Rutgers EJT, Balm AJM. Increased risk of breast cancer development after diagnosis of salivary gland tumour. Eur J Cancer [Internet] 2005 [cited 2015 Mar 26];41:1311–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939266
4. Valstar M, Schaapveld M, van den Broek E, van Velthuysen M, de Ridder M, Schmidt M, van Dijk B, Balm A, Smeele L. Risk of breast cancer in women after a salivary gland carcinoma or pleomorphic adenoma in the Netherlands. Cancer Med 2021;10:424–34.
5. Valstar M, de Bakker B, Steenbakkers R, de Jong K, Smit L, Klein Nulent T, van Es R, Hofland I, de Keizer B, Jasperse B, Balm A, van der Schaaf A, et al. The tubarial salivary glands: A potential new organ at risk for radiotherapy. Radiother Oncol 2020;
6. Wu K. Doctors May Have Found Secretive New Organs in the Center of Your Head [Internet]. New York Times2020;Available from: https://www.nytimes.com/2020/10/19/health/saliva-glands-new-organs.html?smid=em-share
7. BBC radio 4-Inside Science Podcast. A new saliva gland, Bill Bryson on the Human Body, and the return of the Dust Bowl [Internet]. Available from: https://www.bbc.co.uk/programmes/m000nvth
8. Klein Nulent TJW, Valstar MH, de Keizer B, Willems SM, Smit LA, Al-Mamgani A, Smeele LE, van Es RJJ, de Bree R, Vogel WV. Physiological distribution of PSMA-ligand in salivary and seromucous glands of the head and neck on PET/CT. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2018;125:478–86.