Tumoren in bovenste deel maagdarmkanaal: nog altijd moeilijk te verteren

Nienke Bernards deed onderzoek naar patiënten met uitzaaiingen van tumoren die hun oorsprong vinden in het bovenste maagdarmkanaal (slokdarm, maag, alvleesklier en dunnedarm). Patiënten die zich presenteren met uitzaaiingen van slokdarm-, maag-, dunnedarm- of alvleesklierkanker zijn niet meer te genezen. Deze patiënten  kunnen op dit moment uitsluitend palliatief worden behandeld met bijvoorbeeld chemotherapie gericht op het verlengen van het leven en/of verbeteren van de kwaliteit van leven. De promovenda bestudeerde trends in het voorschrijven van palliatieve chemotherapie en de invloed hiervan op de overleving met behulp van data van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). 

Uitgezaaide slokdarmkanker

Het eerste artikel in haar proefschrift gaat over de behandeling en overleving van patiënten met uitgezaaide slokdarmkanker. Het percentage patiënten met uitzaaiingen van slokdarmkanker nam toe over de tijd van 22% in de periode 1994-1998 naar 32% in 2009-2010. Deze toename is waarschijnlijk het gevolg van stadiummigratie door introductie van verbeterde diagnostische technieken waarmee uitzaaiingen vaak in een eerder stadium opgespoord kunnen worden.

Voor patiënten met uitzaaiingen van slokdarmkanker zijn er diverse palliatieve behandelopties, waaronder uitwendige bestraling, brachytherapie (inwendige bestraling) en chemoradiotherapie (combinatie chemotherapie en uitwendige bestraling). Deze behandelingen zijn gericht op het verlichten van klachten veroorzaakt door de primaire tumor. Daarnaast is er palliatieve chemotherapie gericht op het  doden en tijdelijk verkleinen van de uitzaaiingen.

Uit onderzoek van de promovenda blijkt dat 62% van de patiënten met een uitgezaaide vorm van slokdarmkanker tenminste één van de eerder genoemde behandelingen kreeg. Het percentage behandelde patiënten nam toe over de tijd van 56% in 1994 -1998 tot 70% in 2009 – 2013. Gedurende de onderzoeksperiode traden er opvallende veranderingen op in het gebruik van de verschillende behandelmodaliteiten. Zo nam het gebruik van uitwendige bestraling en brachytherapie (inwendige bestraling) sterk af, terwijl het aantal behandelingen met chemoradiotherapie en chemotherapie juist sterk toenam van respectievelijk 3% in 1994 tot 19% in 2013 en van 14% in 1994 tot 31% in 2013.

Deze veranderingen over de tijd lijken, samen met de stadiummigratie en een adequate selectie van patiënten, een gunstig effect te hebben gehad op de overleving. De mediane overleving van patiënten met een uitgezaaide vorm van slokdarmkanker verbeterde van 18 weken in 1994-1998 naar 25 weken in 2009-2013.

Uitgezaaide maagkanker
Ook patiënten met maagkanker hadden vaak uitzaaiingen op het moment van diagnose, in 2011 was dit percentage maar liefst  44%. De meeste patiënten hadden uitzaaiingen ter hoogte van het buikvlies (44%) en/of ter hoogte van de lever (40%). Ook voor deze patiënten is geen genezing meer mogelijk. Wel kan gepoogd worden het leven te verlengen met palliatieve chemotherapie. In 1990 kreeg 5% van de patiënten met uitgezaaide maagkanker palliatieve chemotherapie; dit percentage nam toe tot  36% in 2011.

Uit de analyses van de promovenda blijkt dat oudere patiënten minder vaak chemotherapie kregen. Jongere patiënten en patiënten met een hoge sociaal economische status werden daarentegen juist vaker behandeld. Naast patiëntkarakteristieken bleek ook het ziekenhuis waar de diagnose gesteld werd van invloed heeft op het wel of niet ontvangen van chemotherapie. Er werden grote verschillen gevonden in het voorschrijven van chemotherapie tussen tien perifere ziekenhuizen in Noord-Brabant en Noord-Limburg. Zo kreeg in het ene ziekenhuis 9% van de patiënten chemotherapie, terwijl dit percentage in een ander ziekenhuis ruim 27% was.

De patiënten die behandeld werden met palliatieve chemotherapie hadden een betere overleving (32 - 37 weken) dan patiënten die niet behandeld werden (9 - 16 weken). Hierbij dient de kanttekening te worden gemaakt dat er  zeer waarschijnlijk sprake is geweest van selectiebias. Dat wil zeggen dat patiënten met een betere algehele toestand, patiënten die op voorhand een betere overlevingskans hadden, vaker chemotherapie ontvingen en de oudste en meest fragiele patiënten niet. De toegenomen voorschriften van chemotherapie over de tijd hebben dan ook niet geleid tot  een betere overleving op populatieniveau. Deze bleef 15 tot 17 weken.

Uitgezaaide dunnedarmkanker
De derde tumor die de promovenda onderzocht is het adenocarcinoom van de dunnedarm, een van de zeldzaamste tumoren van het maagdarmkanaal. Het grootste deel van deze tumoren lijkt voor te komen in de twaalfvingerige darm oftewel het duodenum. In totaal had 30% van de geïncludeerde patiënten (3.930) uitzaaiingen op het moment van diagnose. Net als bij de overige tumoren van het maag-darmkanaal nam dit percentage toe over de tijd. Opvallend was dat de locatie van de primaire tumor bepalend leek voor het metastaseringspatroon. Tumoren gelokaliseerd in het duodenum zaaiden veelal uit naar de lever, terwijl tumoren elders in de dunnedarm meestal uitzaaiden naar het peritoneum.

De mediane overleving van patiënten met een adenocarcinoom van de dunnedarm was 13 tot 14 maanden. Patiënten zónder uitzaaiingen hadden een mediane overleving van 25 maanden. Deze nam significant toe van 19 maanden in de periode 1999 - 2003 tot 34 maanden vanaf 2009 tot 2013. Mogelijke verklaringen zijn centralisering van de chirurgische behandeling en de toename van het gebruik van chemotherapie.

De mediane overleving van patiënten mét uitzaaiingen van dunnedarmkanker was 4 tot 5 maanden. Deze bleef onveranderd tijdens de studieperiode. Dit ondanks de toegenomen voorschriften van chemotherapie (19% in 1999 - 2003 naar 37% in 2009 - 2013).

Uitgezaaide alvleesklierkanker
De laatste vorm van kanker beschreven in het proefschrift is alvleesklierkanker. Deze zeer agressieve vorm van kanker is op het moment van diagnose veelal uitgezaaid. Zo had in de periode 2009-2010 maar liefst 59% van de patiënten uitzaaiingen op het moment van diagnose. Het aandeel patiënten dat behandeld werd met palliatieve chemotherapie verdrievoudigde bijna van 10% naar 27%.

Jongere patiënten en patiënten met een hoge sociaal economische status kregen vaker chemotherapie. En opnieuw werden oudere patiënten minder vaak behandeld met chemotherapie, evenals patiënten die een niet pathologisch bevestigde tumor hadden. Ook werden er belangrijke verschillen gevonden tussen de tien perifere ziekenhuizen in Noord-Brabant en Noord-Limburg. Het percentage patiënten dat chemotherapie kreeg, varieerde per ziekenhuis van 5% tot 34%.

Ondanks de stijging van het percentage patiënten dat behandeld werd met chemotherapie bleef de overleving somber. Mediaan was deze slechts tien weken voor patiënten met een uitgezaaide tumor van de alvleesklier. De promovenda vroeg zich dan ook af of langetermijnoverleving voor deze patiënten überhaupt wel bestaat. Dit werd onderzocht in een vervolgstudie.

De 5-jaarsoverleving van de 2.564 geïncludeerde patiënten met operabele, lokaal voortgeschreden en uitgezaaide tumoren van de alvleesklier was slechts 1,6%. Het merendeel van deze zogeheten langetermijnoverlevers had een operatie ondergaan gericht op genezing. Van de in totaal 207 geopereerde patiënten, was na vijf jaar nog 10% in leven. De promovenda tekent hierbij aan dat deze data stammen uit de periode van voor de centralisatie van alvleesklierchirurgie.

Centralisatie niet-chirurgische zorg
Nienke Bernards onderzocht ook of centralisatie van niet-chirurgische zorg een bijdrage zou kunnen leveren aan het verbeteren van de overleving van patiënten met een uitgezaaide tumor van de alvleesklier. Om deze vraag te kunnen beantwoorden definieerde zij verschillende hoog-volume centra onder andere gebaseerd op incidentie (het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten per ziekenhuis) en op behandeling (het aantal met chemotherapie behandelde patiënten per ziekenhuis). In de onderzochte studiepopulatie (5.385 patiënten) ontving 24% chemotherapie. Dit percentage was niet hoger in centra met een hoog-volume incidentie wat suggereert dat het zien van meer patiënten niet automatisch leidt tot het voorschrijven van meer chemotherapie.

Patiënten behandeld met chemotherapie hadden een mediane overleving van 24 weken. Opvallend was dat deze significant verschillend was in hoog versus laag volume behandel centra, 28 versus 23 weken. Aangezien deze analyse enkel werd uitgevoerd voor behandelde patiënten, lijkt selectiebias in deze groep een minder belangrijke rol te spelen. Het zou kunnen dat ruimere ervaring met systemische behandelingen in grote behandelcentra tot vroegtijdige signalering leidt en snellere anticipatie op bijwerkingen.

Slotconclusie
Het percentage patiënten met uitzaaiingen van tumoren van het bovenste maagdarmkanaal neemt toe. Uit onderzoek van Nienke Bernards blijkt dat deze patiënten in toenemende mate palliatieve chemotherapie krijgen. Helaas heeft dat tot op heden nog niet geleid tot een verbetering van de overleving op populatieniveau. Wel lijken individuele patiënten winst te kunnen ervaren van deze behandeling. Daarom dient er volgens de promovenda aandacht te zijn voor adequate patiëntselectie. De gevonden ziekenhuisvariatie suggereert dat er op dit punt nog ruimte is voor verbetering.

• De promotie van Nienke Bernards op het proefschrift ‘Hard to digest? Treatment and survival of patients with metastatic upper gastrointestinal cancer’ vindt plaats op donderdag 13 april 2017 in de senaatszaal van Campus Woudestein aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Promotor: prof.dr. V.E.P.P. Lemmens. Copromotor: dr. G.J.M. Creemers.