Klinische trials nodig voor evidence-based behandeling LGL-leukemie

De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) kent sinds 2008 twee chronische LGL-aandoeningen die zeer zeldzaam zijn, namelijk T-cel LGL-leukemie (T-LGL) en de chronische lymfoproliferatieve aandoening van ‘natural killer’ cellen (NK-CLPD), waarbij T-LGL de meest voorkomende entiteit is en NK-CLPD beschouwd wordt als een voorlopige entiteit. Beide aandoeningen hebben soortgelijke, klinische en biologische eigenschappen en vertonen vergelijkbare reacties op de aangeboden therapie en uitkomsten. Om die reden heeft een overgrote meerderheid van de LGL-patiënten meestal geen intensieve behandeling nodig met hematopoietische stamcellentransplantatie.

Population-based studies
Naast de studie van Marchand et al. zijn er op dit moment slechts twee multicenter, population-based studies gepubliceerd over LGL-leukemie die gebaseerd zijn op specifieke LGL-registraties in Frankrijk, Italië en de Verenigde Staten. Deze studies kunnen door hun opzet echter vatbaar zijn voor verstorende factoren door selectie en/of verwijzing van patiënten. Vandaar dat er studies nodig zijn met inclusie van alle patiënten binnen een duidelijk omschreven, geografisch gebied om deze verstorende factoren te verminderen en mogelijke hiaten in bestaande studies uit te sluiten. 

Avinash Dinmohamed en collega’s beschrijven in Nature Leukemia de resultaten van een landelijke, population-based studie naar de incidentie, primaire behandeling en overleving van 184 nieuw gediagnosticeerde patiënten met LGL-leukemie in Nederland. De onderzoekers identificeerden hiervoor alle LGL-patiënten in de databank van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) die tussen 2001 en 2013 werden gediagnosticeerd en die een follow-up kregen tot 1 februari 2015. Voor het identificeren van deze patiënten maakten zij gebruik van de International Classification of Diseases for Oncology.

WHO-classificatie
De diagnoses die in onderhavige studie zijn opgenomen, weerspiegelen de diagnose van de arts die het meest waarschijnlijk aansluit op de WHO-classificatie voor LGL-leukemie zoals gepubliceerd in 1999 en bijgewerkt in 2008. Beide classificatiesystemen doen de aanbeveling om naast beenmergonderzoek gebruik te maken van flowcytometrische immunofenotypering om onderscheid te maken tussen T-LGL-leukemie en NK-CLPD. Specifieke informatie over clonaliteitsanalyses, zoals flowcytometrie immunofenotypering en/of PCR-analyses van individuele patiënten werden tot 2014 niet in de NKR geregistreerd.

Studieopzet en analyses
Actuele statistische gegevens van patiënten (in leven, overleden of geëmigreerd) werden verkregen door de gegevens van de NKR te koppelen aan het nationaal bevolkingsregister. De relatieve overleving is vervolgens berekend als maat voor ziektespecifieke overleving op basis van de cohortbenadering en de waargenomen overleving van deze patiënten gecorrigeerd voor de verwachte overleving van een vergelijkbare groep in de algemene bevolking. De verwachte overleving werd daarna berekend met de Ederer-II-methode. 

Uit de analyses blijkt dat de meeste van de 184 geïncludeerde patiënten van het mannelijk geslacht waren, gemiddeld 65 jaar oud en hun diagnose kregen in een niet-universitaire ziekenhuis. T-LGL-leukemie was het meest voorkomende subtype. De algemene, leeftijd gestandaardiseerde incidentie van LGL-leukemie was 0,72 per 1.000.000 persoonsjaren, welke hoger was onder mannen en patiënten van 65 jaar en ouder. Vierentwintig patiënten (13%) hadden een eerdere maligniteit, van wie zes (3%) een hematologische maligniteit. Van het totale aantal van 184 patiënten kregen 107 patiënten (58%) geen therapie. De overige 77 patiënten (42%) die wel een primaire behandeling kregen, kregen meestal een immunosuppressieve therapie zoals methotrexaat, cyclofosfamide of cyclosporine. De behandelpatronen voor patiënten tot 65 jaar en boven 65 jaar waren vergelijkbaar.

Behandeling en overleving
De onderzoekers stellen vast dat momenteel vrijwel alle behandelmethoden voor patiënten met LGL-leukemie gebaseerd zijn op niet-gerandomiseerd, ongecontroleerd studies. Uit de resultaten van de studie van Dinmohamed et al. blijkt dat de meeste patiënten met LGL-leukemie geen therapie krijgen, wat niet onverwacht is aangezien het gaat om een traag verlopende aandoening. De standaardbehandeling van symptomatische LGL-leukemie bestaat uit immunosuppressieve therapie met methotrexaat, cyclofosfamide of cyclosporine. 

Het aandeel patiënten (42%) dat volgens de huidige studie een behandeling kreeg, was in overeenstemming met de literatuur (30-80%). Geen enkele patiënt kreeg een hematopoietische stamceltransplantatie als eerstelijnsbehandeling, wat overeenkomt met de studie van Marchand et al., waarin patiënten met LGL-leukemie pas een hematopoietische stamceltransplantatie kregen na mediaan twee voorafgaande behandelingen.

De overleving van de patiënten in onderhavige studie was enigszins slechter dan gerapporteerd in de literatuur; vooral bij patiënten ouder dan 65 jaar. De slechtere uitkomsten bij deze oudere patiënten kunnen volgens de onderzoekers worden verklaard door de mogelijk hoge prevalentie van LGL-geassocieerde neutropenie wat op zijn beurt kan leiden tot fatale infecties. De relatieve overleving van patiënten tot 65 jaar bereikte 5 jaar na diagnose een plafond en was op dat moment vergelijkbaar met die van de algemene bevolking. 

Prognose boven 65 jaar slechter
Avinash Dinmohamed en collega’s komen tot de conclusie dat LGL-leukemie een zeer zeldzame aandoening is met een traag verloop, vooral bij patiënten tot 65 jaar. De prognose voor patiënten van 65 jaar en ouder is veel slechter dan eerder verwacht. De onderzoekers adviseren daarom om inspanningen te combineren om internationale, klinische trials te ontwerpen om te komen tot evidence-based behandelingen voor deze ziekte. In afwachting van de resultaten van deze klinische trials, kunnen population-based studies informatie leveren en ondersteuning bieden aan specialisten en patiënten bij klinische besluitvorming.

Een van de sterke punten van deze studie is het gebruik van een landelijk, population-based cohort, waardoor verstorende effecten door selectie en verwijzing (die meestal meespelen bij conventionele, multicenter studies) geringer zijn. Beperkingen van deze studie zijn onder andere het ontbreken van gedetailleerde klinische informatie (bijvoorbeeld comorbiditeit), biologische gegevens (bijvoorbeeld immunofenotype) en informatie over de behandeling (response rate). Sinds 2014 worden door de NKR extra gegevens verzameld over alle hematologische maligniteiten in Nederland, waaronder LGL-leukemie.
 

• Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, Jongen-Lavrencic M.: ‘Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013’

• Meer informatie over deze publicatie is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl