Chemotherapie-geïnduceerde neuropathie: een onderschatte bijwerking

In Nederland worden elk jaar circa 100.000 patiënten geconfronteerd met de diagnose kanker. Naast een operatie en radiotherapie is het geven van chemotherapie een belangrijke hoeksteen bij de behandeling van vele vormen van kanker. Bij chemotherapie kunnen allerlei bijwerkingen optreden, zoals misselijkheid, tekort aan bloedplaatjes en/of witte bloedcellen en zenuwschade (chemotherapie‐geïnduceerde perifere neuropathie; CIPN).

Neuropathieklachten beginnen meestal in de tenen en vingers, maar kunnen zich verder uitbreiden naar armen en benen. Ook kan spierzwakte aan armen en benen optreden en autonome disfunctie, zoals erectiestoornissen of hartkloppingen. Binnen de oncologische zorg komt steeds meer aandacht voor de kwaliteit van leven van patiënten tijdens en na de behandeling van kanker. Het doel van een medische behandeling is immers niet alleen gericht op levensverlenging, maar ook op het behoud van de kwaliteit van leven op korte en langere termijn. Tonneke Beijers beschrijft in haar proefschrift de impact en ernst van neuropathie op de kwaliteit van leven van patiënten met kanker op verschillende momenten na de behandeling.

Ze deed haar onderzoek met behulp van PROFILES, het patiëntenvolgsysteem dat IKNL in samenwerking met Tilburg University heeft ontwikkeld. Met PROFILES kunnen eventuele late bijwerking van oncologische behandelingen in de tijd worden gevolgd. Zo blijkt uit onderzoek onder patiënten met dikkedarm-, borst‐ of eierstokkanker dat een meerderheid kort na beëindiging van een behandeling (zes maanden) nog altijd te maken had met gevoelloosheid en tintelingen in zowel handen als voeten, koude voeten en ook moeite ondervond met het onderscheiden van kleine objecten in de handen. Deze klachten leverden niet alleen een beperking op in het dagelijks leven, maar leiden bij de helft van de patiënten tot een negatieve impact op de kwaliteit van leven. 

CIPN-symptomen op lange termijn
CIPN-symptomen komen niet alleen kort na een behandeling voor. In een andere studie toont Tonneke Beijers aan dat overlevenden van dikkedarmkanker die tussen 2000 en 2009 werden gediagnosticeerd, twee tot elf jaar ná de behandeling nog vaak neuropathiesymptomen rapporteren. Het gaat daarbij met name om sensorische symptomen in de onderste ledematen. Vooral patiënten die behandeld zijn met het middel oxaliplatin ervaren blijvend en veel sensorische neuropathie, met als gevolg een negatieve invloed op de kwaliteit van leven.

Ook patiënten met multipel myeloom worden frequent geconfronteerd met bijwerkingen veroorzaakt door behandeling met onder andere bortezomib en/of thalidomide. Momenteel zijn er nog geen therapieën en/of hulpmiddelen ontwikkeld voor het verminderen of verlichten van deze symptomen. De enige optie om ernstige CIPN-klachten op lange termijn te voorkomen, is het wijzigen van de chemotherapiedosis of zelfs het staken van de behandeling. Dit heeft echter ook gevolgen voor de overlevingskansen en moet daarom met de nodige voorzichtigheid worden toegepast.

Monitoren en prevalentie CIPN
Om CIPN-symptomen beter te kunnen monitoren in de dagelijkse praktijk, deed Tonneke Beijers onderzoek naar de validiteit van de ICPNQ-vragenlijst (Indication Common Toxicity Criteria‐grading Peripheral Neuropathy Questionnaire). In deze studie ging ze tevens na wat de impact van CIPN is op de kwaliteit van leven van patiënten met multipel myeloom die tussen 2000 en 2014 zijn gediagnosticeerd. Meer dan de helft van de patiënten die de vragenlijst terugstuurden, rapporteerden gemiddeld 3,3 jaar na diagnose nog last te hebben van neuropathiesymptomen; 65% had zelfs neuropathie graad 2 of 3. Deze laatste groep patiënten heeft een klinisch relevante, slechtere kwaliteit van leven vergeleken met patiënten met minder ernstige CIPN.

Een andere uitkomst van dit onderzoek is dat de ICPNQ-vragenlijst een waardevol instrument is om onderscheid te maken tussen de meest ernstige CIPN-graderingen (graad 2 met neuropathische pijn of graad 3) en de lagere graderingen (graad 0 tot graad 2 zonder neuropathische pijn). Deze informatie is van groot belang voor de klinische praktijk, omdat richtlijnen op basis van deze graderingen aangeven of een dosisaanpassing eventueel nodig is. In de huidige praktijk is echter ook sprake van veel onderrapportage, omdat artsen het moeilijk vinden om een onderscheid te maken tussen deze graderingen. Volgens de promovenda laat deze studie zien dat de ICPNQ-vragenlijst een waardevol instrument kan zijn voor het monitoren van neuropathie in de dagelijkse praktijk.

Permanente neuropathie: literatuur
De mate van neuropathie ten gevolge van oxaliplatin is volgens de literatuur afhankelijk van de toegediende totale cumulatieve dosis en de dosisintensiteit. Deze studies zijn voornamelijk gebaseerd op onderzoek naar acute neuropathie tijdens de behandeling. Om meer inzicht te krijgen in de ontwikkeling van persisterende CIPN deed Tonneke Beijers literatuuronderzoek naar de invloed van oxaliplatin (cumulatieve dosis, dosisintensiteit, aantal cycli en combinatieregime) bij patiënten die minimaal twaalf maanden eerder een behandeling met oxaliplatin hadden beëindigd. Hieruit blijkt dat CIPN-symptomen twaalf maanden of langer na behandeling met oxaliplatin nog frequent voorkomen.

In slechts zes van de veertien studies is de relatie onderzocht tussen het gebruik van oxaliplatin en de ontwikkeling van persisterende neuropathie, terwijl in vijf studies een verband werd gevonden tussen persisterende neuropathie en een hoge totale, cumulatieve dosis. Vanwege de heterogeniteit van deze studies kunnen geen duidelijke conclusies worden getrokken tussen behandeling van oxaliplatin en het ontwikkelen van CIPN op lange termijn. Het is volgens de promovenda echter wel waarschijnlijk dat een hogere cumulatieve dosis een voorspellende factor is voor het ontwikkelen van CIPN op lange termijn.

Permanente neuropathie: praktijk
Om  dit vermoeden te  bevestigen, verrichtte Tonneke Beijers aanvullend onderzoek naar het gebruik van oxaliplatin en de ontwikkeling van persisterende CIPN in de praktijk bij patiënten na behandeling van dikkedarmkanker. Deze studie toont aan dat patiënten die behandeld zijn met een hogere, totale dosis oxaliplatin meer persisterende CIPN-symptomen rapporteren. De dosis per tijdseenheid en verlenging van het tijdsinterval tussen de kuren bleek geen invloed te hebben op de mate van ervaren CIPN op lange termijn. Verder blijkt dat patiënten die tijdens de chemotherapie een dosisaanpassing kregen van oxaliplatin vanwege acute neuropathie, op lange termijn nog steeds meer CIPN-klachten rapporteren ten opzichte van patiënten die geen dosisaanpassing nodig hadden vanwege neuropathie.

“Op basis  van deze bevindingen hebben we geconcludeerd dat het monitoren van CIPN-symptomen tijdens de behandeling zeer belangrijk is, omdat het risico op het ontwikkelen van permanente CIPN enkel kan worden verminderd door het verlagen van de totale dosis oxaliplatin”, stelt Tonneke Beijers. Het uitstellen van de chemotherapie heeft volgens haar waarschijnlijk geen invloed op de mate van het ervaren neuropathie op lange termijn. Daarnaast liepen patiënten, die een aanpassing van de oxaliplatin-dosis kregen vanwege acute neuropathie, nog steeds het risico om permanente CIPN te ontwikkelen. “Daarmee lijkt er een verband te bestaan tussen het optreden van acute en chronische neuropathie ten gevolge van behandeling met oxaliplatin.”

CIPN bij multiple myeloom
Een vergelijkbaar onderzoek werd uitgevoerd onder patiënten met multipel myeloom die een behandeling kregen met thalidomide, bortezomib, lenalidomide en/of vincristine. Daaruit blijkt dat meer dan de helft van deze patiënten gemiddeld 3,3 jaar na diagnose te maken heeft met tenminste één en gemiddeld drie behoorlijk ernstige tot ernstige CIPN-symptomen. Behandeling met thalidomide, met name een hogere dosis, bleek van invloed op de ernst van de neuropathiesymptomen. Leeftijd, geslacht, tijd sinds de laatste therapie, aantal ontvangen therapieën, artrose en suikerziekte bleken geen invloed te hebben op de ernst van de CIPN-symptomen.

Bij 65% van de patiënten met multipel myeloom was vaak een dosisaanpassing nodig. Desondanks rapporteerden deze patiënten vaker ernstigere motorische en sensorische neuropathie vergeleken met patiënten die om een andere reden een dosisaanpassing kregen of die geen dosisaanpassing nodig hadden. Aangezien dosisaanpassing geen invloed lijkt te hebben op de uitkomst van de behandeling, lijkt aanpassing van de dosis in een vroeger stadium volgens Tonneke Beijers gerechtvaardigd mits deze gebaseerd is op betrouwbare CIPN-monitoring. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of zelfgerapporteerde vragenlijsten een valide instrument zijn voor besluitvorming rond dosisaanpassing bij minder ernstige CIPN-symptomen zonder dat de uitkomst van de behandeling in het geding komt.

• De promotie van Tonneke Beijers op het proefschrift ‘Chemotherapy‐induced peripheral neuropathy: An underestimated side effect with major impact on quality of life’ vond plaats op dinsdag 13 december 2016 om 16:00 uur aan Maastricht University. Promotores: prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen en prof. dr. L.V. van de Poll-Franse. Copromotores: dr. G. Vreugdenhil en dr. F. Mols.