Grote veranderingen in behandeling positieve okselklieren bij borstkanker

De chirurgische behandeling van patiënten met borstkanker is de afgelopen decennia sterk veranderd. Tot in de jaren tachtig kregen vrijwel alle patiënten een volledige mastectomie, terwijl tegenwoordig de meeste patiënten borstsparend worden behandeld. Daarnaast is de okseldiagnostiek in de jaren negentig verschoven van een complete okselklierdissectie naar minder invasieve methoden, waarbij de okselklieren zoveel mogelijk gespaard worden door middel van een schildwachtklierbiopsie en/of echogeleide okselklierbiopsie. De promovenda onderzocht voor haar proefschrift een aantal onduidelijkheden rond de selectie van patiënten bij wie een okselklierdissectie veilig achterwege kan blijven.

Veranderingen axillaire diagnostiek
De promovenda deed onder andere onderzoek naar de trends in de behandeling van de okselklieren sinds de invoering van de schildwachtklierbiopsie met behulp van data van 34.037 patiënten uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). Uit deze studie blijkt dat het aandeel okselklierdissecties bij patiënten met stadium pN0 borstkanker significant is gedaald van bijna 100% in 1993-1994 naar 6% in 2013-2014. Vergelijkbare trends zijn te zien bij patiënten met stadium pN1. Dit toont aan dat de introductie van de schildwachtklierbiopsie heeft geleid tot een sterke afname van het aantal okselklierdissecties en uiteindelijk tot een vermindering van het aantal patiënten dat klachten overhoudt na een okselklierdissectie.

Voor sommige patiënten blijft een okselklierdissectie noodzakelijk, bijvoorbeeld wanneer okselkliermetastasen in drie of meer okselklieren worden gevonden. Om deze patiënten beter te kunnen onderscheiden, ontwikkelde Nicole Verheuvel met collega’s een nieuw predictiemodel waarmee de uitgebreidheid van okselkliermetastasering bij patiënten met positieve lymfeklieren kan worden voorspeld. Dit predictiemodel voorspelt de kans op het aantal positieve lymfeklieren in de oksel op basis van tumorgrootte, aanwezigheid van een negatieve schildwachtklier en grootte van de metastase in de schildwachtklier. Het model is extern gevalideerd en zou volgens de promovenda gebruikt kunnen worden bij besluitvorming in de klinische praktijk over de noodzaak en wijze van axillaire behandeling.

Echogeleide okselklierbiopsie 
De ACOSOG Z0011-studie heeft een cruciale rol gespeeld in de paradigmaverschuiving rond axillaire behandeling. In deze studie werden alleen patiënten geïncludeerd met een positieve schildwachtklierbiopsie, met als gevolg dat geen rekening is gehouden met patiënten met een positieve echogeleide okselklierbiopsie. Om dit hiaat te onderzoeken onderzocht de promovenda of patiënten met een positieve echogeleide okselklierbiopsie significant afwijkt van patiënten met een positieve schildwachtklierbiopsie wat betreft klinische en pathologische karakteristieken en (ziektevrije) overleving. 

Uit deze studie blijkt dat patiënten met een positieve, echogeleide okselklierbiopsie ongunstigere klinische en pathologische karakteristieken hebben dan patiënten met een positieve schildwachtklierbiopsie, zoals vaker palpabele lymfeklieren, grotere tumoren, hoge tumorgraad, lymfovasculaire invasie, een positieve HER2, een negatieve hormoonreceptor en vaker macrometastasen in de schildwachtklier. Daarnaast hadden deze patiënten bijna drie keer meer kans op terugkeer van de ziekte en slechtere overlevingskansen. Omdat deze bevindingen gebaseerd zijn op gegevens van slechts 302 patiënten uit één ziekenhuis is met data van de NKR (11.820 patiënten) onderzocht of deze verschillen ook op nationaal niveau aanwezig zijn. Dit leverde de bevestiging op van deze bevindingen.

Deze studies tonen dus aan dat axillaire stadiëring door middel van een echogeleide okselklierbiopsie een belangrijke rol speelt in de axillaire diagnostiek van invasief borstkanker, vanwege het feit dat patiënten met een positieve echogeleide okselklierbiopsie ongunstigere ziektegerelateerde karakteristieken en een slechtere overleving hebben vergeleken met patiënten met een positieve schildwachtklierbiopsie. Bij het interpreteren van deze resultaten dient men rekening te houden met verschillen tussen Amerikaanse, Europese en Nederlandse richtlijnen. 

Toets aan inclusiecriteria
Om goed inzicht te krijgen in de toepasbaarheid van de resultaten van de ACOSOG Z0011-studie, ging Nicole Verheuvel na, met data van de NKR, hoeveel patiënten met borstkanker in Nederland (gediagnosticeerd tussen 2007 en 2012) voldoen aan de inclusiecriteria van deze Amerikaanse studie. Van de 11.031 geïncludeerde patiënten kregen 3.051 patiënten met invasieve borstkanker (pT1-2N0-1M0) een borstsparende therapie, inclusief adjuvante radiotherapie. 

Van deze groep kregen 916 patiënten een okselklierdissectie, van wie 291 na een positieve echogeleide okselklierbiopsie, 43 vanwege een niet-gevonden schildwachtklier en 582 patiënten naar aanleiding van een positieve schildwachtklierbiopsie. Van de 916 patiënten met een okselklierdissectie voldeden er 558 met één of twee positieve klieren aan de inclusiecriteria van de ACOSOG Z0011 trial. Dit aantal beslaat ruim 5% van de totale populatie patiënten met borstkanker en 60% van alle klierpositieve patiënten die een okselklierdissectie hebben ondergaan. “Dit is een klinisch zeer relevant gegeven”, concludeert Nicole Verheuvel.

Schildwachtklier niet zichtbaar
Een andere categorie patiënten die geëxcludeerd werd in de ACOSOG Z0011-studie bestond uit patiënten met een niet-gevonden schildwachtklier. Door gebrek aan wetenschappelijke studies zijn er internationaal geen eenduidige richtlijnen voor de behandeling van de oksel van deze patiënten, terwijl bekend is dat bij circa de helft van de patiënten met een niet-gevonden schildwachtklier meer positieve okselklieren werden gevonden bij aanvullende okselklierdissectie. Om beter inzicht te krijgen in de prevalentie van niet-gevonden schildwachtklieren, voorspellende factoren en overleving van deze patiënten, voerde de promovenda een studie uit met NKR-data van 76.472 patiënten die tussen 2005 en 2013 een schildwachtklierprocedure ondergingen. 

Uit de analyses blijkt dat in 2,5% van de procedures de schildwachtklier niet gevonden werd en dat van die patiënten 81% een okselklierdissectie onderging . Verder tonen de resultaten aan dat oudere patiënten, patiënten gediagnosticeerd tussen 2005-2009, patiënten met een grotere tumor en patiënten met uitgebreide okselkliermetastasen meer kans hadden op een niet-gevonden schildwachtklier en een slechtere overleving hadden dan patiënten bij wie de schildwachtklier wel werd gevonden. Ook kregen deze patiënten vaker een okselklierdissectie, hoewel dit niet geassocieerd was met een significant betere overleving. 

Enquête oncologische chirurgen
Een enquête die de promovenda uitvoerde onder 510 oncologische chirurgen in Nederland (respons 24%) toont aan dat de meeste chirurgen (80% versus 15%) op dit moment terughoudender zijn met het verrichten van een okselklierdissectie bij patiënten met een niet-gevonden schildwachtklier dan in de periode voorafgaand aan de Z0011-studie. Daarnaast geeft 60% van de chirurgen aan de indicatie voor een okselklierdissectie te baseren op klinische en pathologische karakteristieken. Twintig procent kiest voor een alternatieve axillaire behandeling. 

Nicole Verheuvel: “De studies in mijn proefschrift tonen aan dat er meer onderzoek nodig is om (internationale) consensus binnen de richtlijnen te bereiken en om aanbevelingen te formuleren over de noodzaak van een okselklierdissectie en over de beste behandeling bij patiënten met een niet-gevonden schildwachtklier.”
 

• Nicole Verheuvel verdedigt haar proefschrift “The paradigm shift in axillary management of invasive breast cancer; From “treat all, except…” to “treat none, unless…” woensdag 21 juni 2017 om 14:00 uur aan de Universiteit  Maastricht. Promotor: prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen Co-promotores: dr. R.M.H. Roumen (Máxima Medisch Centrum, Veldhoven) en dr. A.C. Voogd (IKNL, Universiteit Maastricht).