Proefschrift: klinische predictiemodellen en okselklierstatus bij borstkanker

Ingrid van den Hoven stelt in haar proefschrift vast dat er in de loop van de tijd een verschuiving heeft plaatsgevonden van ‘elke oksel moet, op enkele uitzonderingen na, worden geopereerd’ (“treat all; except”) naar ‘geen enkele oksel meer opereren, tenzij daar een goede reden voor is (“treat none: unless”). Zo is de chirurgische behandeling van patiënten met primaire borstkanker de laatste decennia minder agressief geworden door de introductie van borstsparende operaties en vervanging van de okselklierdissectie door de minder ingrijpende schildwachtklierprocedure om de status van de lymfeklieren vast te stellen.

MSKCC-nomogram
Een volgende stap was het identificeren van patiënten met een positieve schildwachtklier, maar met een laag risico op metastasen in de resterende okselklieren, bij wie een oskelklierdissectie achterwege kan blijven. Het nomogram van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) was het eerste predictiemodel dat hiervoor  werd ontwikkeld. De promovenda onderzocht de prestatie en waarde van dit model in een cohort van 168 patiënten met een positieve schildwachtklier die in het Máxima Medisch Centrum een okselklierdissectie ondergingen. Hiervoor werd het risico op resterende, positieve okselklieren berekend voor alle patiënten en vergeleken met de daadwerkelijke okselklierstatus.

Analyses toonden aan dat het MSKCC-model slechts twee van de drie patiënten correct classificeert en dat deze patiënten ook daadwerkelijk geen resterende positieve okselklieren hadden. Daarnaast had slechts 3% van de populatie een risico van 5% of minder op resterende positieve okselklieren (het voorgestelde afkappunt voor het achterwege laten van een okselklierdissectie), terwijl het daadwerkelijke percentage patiënten in het onderzoekscohort zonder resterende okselkliermetastasen 65% bedroeg. Op basis van deze bevindingen concludeert Ingrid van den Hoven dat het MSKCC-nomogram géén bruikbaar hulpmiddel is bij het ondersteunen van de individuele besluitvorming voor schildwachtklier positieve borstkankerpatiënten in Nederland. 

Grote variatie
In een deelstudie deed de promovenda onderzoek naar de nauwkeurigheid en de voorspellende waarde van negen predictiemodellen (MSKCC, Stanford, Mayo, Cambridge, Gur, MOU en de scores van Saidi, Tenon en MD Anderson) in een groep van 120 schildwachtklier positieve patiënten, met als doel verschillen op te sporen in de uitkomsten van individuele patiënten. Hiervoor werd een subgroep geselecteerd op basis van het MSKCC-nomogram met een voorspeld risico van 10% of minder op resterende positieve klieren en de uitkomsten daarvan vergeleken met het voorspelde risico volgens de andere modellen. Bijna twee derde (64,2%, n=77) van alle patiënten werd geclassificeerd als ‘laag risico’ door tenminste één van de modellen.

Geen enkele patiënt kreeg unaniem de classificatie ‘laag risico’ van alle negen onderzochte modellen. Ze vond een aanzienlijke variatie in de distributie van de voorspelde risico’s voor de gehele groep die op individueel niveau (eerste percentiel) zelfs varieerde van 4% tot 94%. Ingrid van den Hoven concludeert op basis van deze bevindingen dat er een onacceptabel hoge variabiliteit bestaat bij het voorspellen van de kans op resterende positieve okselklieren met behulp van de verschillende predictiemodellen voor de individuele patiënt.

Evaluatie negen predictiemodellen
Door toename van het aantal predictiemodellen wordt het steeds moeilijker om te beoordelen welk model het beste presteert. In een andere studie evalueerde de promovenda de eerder genoemde, negen modellen die het risico op resterende, positieve okselklieren voorspellen voor patiënten (n=176) met een positieve schildwachtklier. De prestaties werden beoordeeld aan de hand van kalibratie (validatieplot met kalibratie, slope en intercept), discriminatie (AUC) en Nagelkerke’s verklaarde variantie. Op basis van deze uitgebreide evaluatie concludeert Ingrid van den Hoven dat, ondanks het feit dat het MSKCC-nomogram in zijn totaliteit de beste prestatie leverde, geen van deze modellen goed genoeg was om in de dagelijkse, klinische praktijk te implementeren.

Reproduceerbaarheid 
Tijdens de eerder genoemde studies kwam Ingrid van den Hoven een aantal valkuilen tegen die van invloed kunnen zijn op het gebruik van deze modellen in de praktijk. Zo is het bijvoorbeeld belangrijk dat variabelen exact zijn gedefinieerd en de uitkomsten van het model reproduceerbaar zijn, zodat verwarring en minder betrouwbare voorspellingen worden voorkomen. In de discussie van deze deelstudie gaat ze in op de implicaties van de Amerikaanse ACSOSOG Z0011-studie.

Ondanks het feit dat deze studie duidelijk heeft aangetoond dat de oncologische veiligheid niet in het geding is als er een kleine hoeveelheid metastasen in de oksel achterblijft, is het toch belangrijk om te realiseren dat deze resultaten slechts gelden voor een geselecteerde groep patiënten en dat bewijs voor het achterwege laten van een okselklierdissectie bij andere subgroepen nog ontbreekt.

Echo & punctie van oksel vs. schildwachtklierprocedure
Naar aanleiding van de ACOSOG Z0011-trial werd een studie uitgevoerd met data van patiënten bij wie in het Máxima Medisch Centrum positieve okselklieren zijn geïdentificeerd door middel van een echo van de oksel met punctie van een verdachte klier. Hierbij is gekeken naar verschillen in patiënt- en tumorkarakteristieken en overleving in vergelijking met patiënten die een schildwachtklierprocedure ondergingen. Deze data waren afkomstig uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). In totaal werden 302 patiënten met positieve klieren bestudeerd, van wie 139 in de echo-punctiegroep en 163 in de schildwachtklierproceduregroep.

Patiënten uit de echo-punctiegroep waren ouder bij diagnose, hadden vaker grotere tumoren en een ablatio ondergaan. Ook hadden zij een hogere differentiatiegraad van de tumor, meer lymfangio-invasie in de tumor, vaker een Her2Neu-positieve en een hormoonreceptor-negatieve status. In de okselklieren was verder vaker sprake van macrometastasen, kapseldoorbraak en betrokkenheid van level III lymfeklieren. Ook de ziektevrije en totale overleving was slechter voor patiënten in de echo-punctiegroep.  

Slechtere prognose na echo & punctie
Deze resultaten tonen volgens de promovenda duidelijk aan dat patiënten met positieve klieren die zijn vastgesteld door middel van een echo & punctie minder gunstige ziektekarakteristieken en een slechtere prognose laten zien ten opzichte van patiënten die een schildwachtklierprocedure ondergingen. Om die reden zijn de conclusies van de ACOSOG Z0011-studie niet toepasbaar op patiënten bij wie de okselkliermetastasering werd gevonden met een echo & punctie.

De eerder  beschreven predictiemodellen zijn ontwikkeld om patiënten te identificeren met een positieve schildwachtklier en een laag risico op metastasen in de resterende okselklieren. Hoewel de okselbehandeling van patiënten met positieve klieren aanzienlijk is veranderd onder invloed van de IBCSG 23-01, ACOSOG Z0011 en de AMAROS trials, zijn deze resultaten niet van toepassing op de gehele populatie borstkankerpatiënten. Dit heeft er wel toe geleid dat de klinische besluitvorming rond de okselbehandeling nóg complexer is geworden. In plaats van op zoek te gaan naar de patiënten met een laag risico op resterende okselkliermetastasen, waarvoor een okselklierdissectie achterwege gelaten kan worden, ligt de focus nu op het vinden van patiënten die nog wel baat hebben bij een aanvullende okselbehandeling (hoog-risico patiënten). 

Nieuw predictiemodel voorspelt uitgebreidheid okselkliermetastasering
Op zoek naar een hulpmiddel, voor de steeds complexere besluitvorming rond de okselbehandeling, ontwikkelde de promovenda samen met collega’s een nieuw predictiemodel, waarmee de uitgebreidheid van de okselkliermetastasering inzichtelijk kan worden gemaakt. Bij de ontwikkeling zijn gegevens gebruikt uit de NKR van 911 patiënten met een positieve schildwachtklier afkomstig uit tien ziekenhuizen in Zuidoost-Nederland. Het model voorspelt de kans op het hebben van een totaal aantal positieve lymfklieren van 1-2, ≥3 of ≥4 bij klierpositieve borstkankerpatiënten en bestaat uit drie voorspellende factoren: tumorgrootte (in mm), aanwezigheid van een negatieve schildwachtklier en de grootte van de metastase in de schildwachtklier (in mm). 

Dit model heeft een goed discriminerend vermogen (AUC van 0,80) en werd extern gevalideerd in een onafhankelijke populatie van 180 patiënten met een positieve schildwachtklier. “Onze conclusie is dat dit nieuwe predictiemodel een goed hulpmiddel kan zijn voor de besluitvorming van individuele borstkankerpatiënten als onderdeel van een gepersonaliseerde okselbehandeling. Daarmee past dit model binnen de huidige opvatting om de oksel alleen nog te behandelen als daar een goede reden voor is”, aldus Ingrid van den Hoven. 

• De promotie van Ingrid van den Hoven op het proefschrift ‘Clinical prediction models and the changing role of axillary treatment in breast cancer’ vindt plaats op donderdag 2 juni om 16:00 uur aan Maastricht University. Promotor is prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen. Copromotores zijn dr. R.M.H. Roumen (Máxima Medisch Centrum, Veldhoven) en dr. A.C. Voogd (IKNL).

• Een gedrukte versie van het proefschrift is verkrijgbaar bij Ingrid van den Hoven.