Overleving oudere CML-patiënten blijft achter; ook in tijdperk van TK-remmers

Introductie van de eerste tyrosinekinase (TK)-remmers, imatinib in 2001 en vervolgens andere TK-remmers, hebben geleid tot een sterke verbetering van de overleving van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML). De vertaling van resultaten van klinische trials (met strikte selectiecriteria) naar de dagelijkse praktijk heeft zijn beperkingen, vooral doordat ouderen vaak te maken hebben met comorbiditeiten en doorgaans ondervertegenwoordigd zijn in deze trials. In dit landelijke population-based onderzoek zijn de trends onderzocht van primaire behandeling en impact op de overleving van oudere CML-patiënten over een periode van 28 jaar met data uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR).

Studieopzet

De onderzoekers verzamelden gegevens van alle CML-patiënten van 70 jaar en ouder die tussen 1989 en 2017 zijn gediagnosticeerd met een follow-up tot 1 januari 2019. Van elke patiënt was informatie beschikbaar over geboortedatum, diagnose, geslacht, eerdere ziekten, sterftecijfers uit het bevolkingsregister en eerstelijnsbehandeling van chronische myeloïde leukemie (chemotherapie, immunotherapie of tyrosinekinaseremmer). De patiënten werden ingedeeld in vier leeftijdsgroepen (70-74, 74–79, 80–84 en 85 jaar) en drie kalenderperioden (1989–2000, 2001–2008 en 2009–2017). De eerste periode vertegenwoordigt het pre-tyrosinekinaseremmer-tijdperk; de tweede en derde periode het tijdperk waarin imatinib en nieuwe generaties tyrosinekinaseremmers in de klinische praktijk zijn geïntroduceerd.

De relatieve overleving – gecorrigeerd voor de verwachte overleving in de algehele Nederlandse bevolking naar leeftijd, geslacht en periode – werd berekend om de ziektevrije overleving te schatten. De relatieve overleving werd berekend per cohort tot vijf jaar na diagnose volgens de kalenderperiode, de leeftijd bij diagnose en gemeten vanaf diagnose tot aan de geregistreerde status in het bevolkingsregister of het einde van de follow-up.

Resultaten

In totaal werden 1.525 patiënten van 70 jaar en ouder geïncludeerd (mediane leeftijd 77 jaar, bereik 70 – 95 jaar), van wie 56% mannen en 11% met een eerdere maligne ziekte. De leeftijdsverdeling was 31% 70–74 jaar, 32% 75–79 jaar, 22% 80–84 jaar en 15% ouder dan 85 jaar. De inzet van anti-CML-therapie nam toe in de tijd onder alle leeftijdsgroepen. Gerelateerd aan voornoemde leeftijdsgroepen kregen 93%, 93%, 80%, respectievelijk 74% van de patiënten tussen 2009-2017 een behandeling met tyrosinekinaseremmers.

Relatieve overleving

De relatieve 1-, 3- en 5-jaarsoverleving nam significant toe in de tijd voor alle leeftijdsgroepen (zie grafiek). Dat neemt niet weg dat er in alle leeftijdsgroepen in de meest recente kalenderperiode (2009-2017) een voortgaande oversterfte zichtbaar was ten opzichte van de algemene bevolking. Verder bleef verbetering in de relatieve overleving onder patiënten van 75 jaar en ouder achter vergeleken met de leeftijdsgroep 70-74 jaar in de periode tussen 1989-2000 en 2001-2008. De stijging van de relatieve overleving bij 75-plussers was het duidelijkst zichtbaar tussen 2001-2008 en 2009-2017, met name onder patiënten van 85 jaar en ouder.  

Oversterfte

Analyse van de relatieve oversterfte binnen vijf jaar na diagnose, simultaan gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, kalenderperiode en eerdere maligne ziekten, toonde aan dat patiënten gediagnosticeerd in de periode 2009-2017 een 63% lagere oversterfte hadden vergeleken met patiënten die tussen 2001-2008 zijn gediagnosticeerd. Echter, na correctie voor primaire therapie verloor de kalenderperiode aan statische significantie. Dit suggereert dat veranderingen in de primaire therapie hebben bijgedragen aan verbetering van de overleving tussen 2009-2017. Onafhankelijke voorspellers voor een slechte prognose waren een oudere leeftijd en mannelijk geslacht.

Conclusie

Geneviève Ector en collega’s concluderen dat de relatieve overleving van patiënten met chronische myeloïde leukemie in alle leeftijdsgroepen boven 70 jaar aanzienlijk is verbeterd na introductie van imatinib in 2001. De verbetering onder 75-plussers was echter minder uitgesproken tussen 1989-2000 en 2001-2008 ten opzichte van patiënten in de leeftijdsgroep 70-74 jaar. In de periode daarna, tussen 2001-2008 en 2009-2017, was de stijging van de relatieve overleving duidelijker zichtbaar bij de oudere leeftijdsgroepen, in het bijzonder onder patiënten van 85 jaar en ouder.

Nabeschouwing

Deze observatie duidt er op dat patiënten met chronische myeloïde leukemie van 75 jaar en ouder mogelijk niet onmiddellijk hebben geprofiteerd van de vooruitgang in de zorg. Verder lijkt de relatieve overleving in Nederland achter te blijven vergeleken met de overlevingspercentages in Zweden. De onderzoekers merken op dat bij vergelijkingen tussen landen geen harde conclusies getrokken kunnen worden, omdat rekening gehouden moet worden met mogelijke verschillen tussen registraties en het grote bereik van betrouwbaarheidsintervallen.

Met betrekking tot de oversterfte van oudere patiënten met chronische myeloïde leukemie, vooral 80-plussers, noemen de onderzoekers een aantal mogelijke oorzaken, zoals grotere kans op toxiciteit bij behandeling met tyrosinekinaseremmers door comorbiditeiten die vervolgens kunnen leiden tot daling in het naleven van de behandeling of voortijdig stoppen. Dit kan een reden zijn geweest dat artsen in de beginjaren na de introductie van tyrosinekinaseremmers terughoudender waren met het voorschrijven van deze middelen. Toekomstig onderzoek kan uitwijzen of nog andere factoren een rol hebben gespeeld, zoals kwetsbaarheid, wensen van de patiënt of andere kenmerken van patiënten en/of artsen.

Benchmark

De uitkomsten van deze studie kunnen opgevat worden als een benchmark voor verdere verbetering van de zorg voor patiënten met chronische myeloïde leukemie en daling van de oversterfte in de nabije toekomst, in het bijzonder onder de oudste leeftijdsgroepen.

• Geneviève I C G Ector, Otto Visser, Peter E Westerweel, Jeroen J W M Janssen, Nicole M A Blijlevens, Avinash G Dinmohamed: Primary Therapy and Relative Survival Among Elderly Patients With Chronic Myeloid Leukemia: A Population-Based Study in the Netherlands, 1989-2017. Leukemia. 2020 Jun 8.
• Meer informatie over deze publicatie is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl