Variatie in adjuvante therapie en genexpressieprofielen bij vroege borstkanker
Ondanks landelijke richtlijnen over aanvullende behandeling bij borstkanker, blijft er in de klinische praktijk controverse bestaan over het gebruik van adjuvante chemotherapie bij diverse subgroepen patiënten met een vroeg stadium van borstkanker. Verder blijkt dat inzet van genexpressieprofielen bij de helft van de patiënten met een positieve oestrogeenreceptor leidt tot wijziging van de besluitvorming over aanvullende chemotherapie. Deze en andere conclusies staan te lezen in het proefschrift van Anne Kuijer ‘Interplay Between Gene Expression Profiling and Adjuvant Systemic Therapy Decision-Making in Early Stage Breast Cancer Patients’. De verdediging vindt plaats op 26 oktober 2017 aan de Universiteit Utrecht.
Sinds 2001 wordt in Nederland een richtlijn gehanteerd, waarin staat welke patiënten met een vroeg stadium van borstkanker in aanmerking komen voor aanvullende behandeling (chemotherapie, hormonale therapie en doelgerichte therapie). De afgelopen jaren zijn genexpressieprofielen ontwikkeld die onderscheid kunnen maken tussen patiënten met een hoog of laag risico op het ontwikkelen van uitzaaiingen of terugkeer van de ziekte. Inzicht in genexpressieprofielen en moleculaire subtypes dragen bij aan betere selectie van patiënten die baat kunnen hebben van een aanvullende systeemtherapie.
Aanvullende systeemtherapie
Anne Kuijer (Diakonessenhuis, UMC Utrecht) toont in haar proefschrift met behulp van data van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) aan aan dat het gebruik van aanvullende systeemtherapie bij patiënten met borstkanker in Nederland de afgelopen twintig jaar aanzienlijk is toegenomen, maar dat deze trend sinds 2010 afvlakt. Deze toename is het gevolg van herziene richtlijnen, waarbij het indicatiegebied voor het gebruik van systeemtherapie steeds verder is uitgebreid. Daarnaast stelt ze vast dat er een aanzienlijke variatie is in het navolgen van landelijke richtlijnen voor systeemtherapie. Een groot aantal patiënten ontving namelijk geen chemotherapie of hormoontherapie, terwijl deze patiënten daar volgens de richtlijn wel voor in aanmerking kwamen. Omgekeerd kwam zogeheten ‘onderbehandeling’ relatief vaker voor.
Nader onderzoek van de promovenda wijst uit dat het al dan niet navolgen van landelijke richtlijnen voor systeemtherapie niet samenhangt met de sociaaleconomische status (SES) of etniciteit van deze patiënten. Wel blijkt dat het gebruik van genexpressieprofielen de afgelopen jaren in Nederland is toegenomen en dat deze profielen vaker worden ingezet bij jongere patiënten of patiënten met een hoge SES. Dit was bovendien slechts een beperkt deel van de patiënten die volgens de richtlijn in aanmerking kwamen waren voor een genexpressieprofiel.
Mogelijke verklaringen zijn volgens Anne Kuijer dat in Nederlandse richtlijnen het gebruik van een genexpressieprofiel voor deze patiëntengroep wordt ‘gesuggereerd’; dit laat dus ruimte voor variatie. Het kan ook zijn dat patiënten met een hoge SES vaker om een genexpressietest vragen en daardoor ook frequenter ontvangen. Echter, de opzet van de studies in dit proefschrift waren niet gericht op het vinden van de oorzaken. Hier zou verder onderzoek naar gedaan moeten worden.
Genexpressieprofielen
In de meest recente richtlijn wordt het gebruik van een genexpressieprofiel aangeraden bij patiënten met borstkanker bij wie twijfel bestaat over het nut van chemotherapie. Uit onderzoek van Anne Kuijer blijkt dat patiënten die volgens de richtlijn in aanmerking kwamen voor een genexpressieprofiel en deelnamen aan deze test, minder vaak een aanvullende chemotherapie kregen in vergelijking met patiënten bij wie géén genexpressieprofiel was bepaald.
Bij vrouwen met hormoongevoelige borstkanker, her2neu-negatief, en/of tumoren met een beperkte grootte en graad (zonder lymfeklierinvasie) varieerde het daadwerkelijk ontvangen van aanvullende chemotherapie aanzienlijk tussen 2004-2006 en 2012 en 2014. Dit is waarschijnlijk het gevolg van gebruik van verschillende borstkankerrichtlijnen in deze periodes. Sinds de introductie van de genexpressieprofielen (2012-2014) zag Anne Kuijer een meer consistent chemotherapiebeleid.
Invloed genexpressieprofielen
De promovenda voerde ook een prospectieve, observationele studie uit naar de invloed van een genexpressieprofiel (het 70-genen profiel, MammaPrint™) op de besluitvorming rond het aanbieden van chemotherapie aan patiënten bij wie op basis van conventionele, prognostische factoren twijfel bestond of zij in aanmerking kwamen voor deze behandeling. Voor en na het bekendmaken van de uitslag van het genexpressieprofiel kregen artsen het verzoek hun advies te formuleren over het al dan niet geven van aanvullende chemotherapie.
Bij circa de helft van het totaal aantal (n= 660) geïncludeerde patiënten leidde het gebruik van een genexpressieprofiel tot een verandering in het behandeladvies. Verder viel op dat bij patiënten met vergelijkbare borsttumoren, het behandeladvies voor chemotherapie voorafgaand aan de bekendmaking van het genexpressieprofiel aanzienlijk varieerde tussen artsen. Bij de helft van deze patiënten werd wél chemotherapie aangeraden en aan de andere helft niet.
Discordantie richtlijn en genexpressieprofiel
Ondanks aanbevelingen in de richtlijn om genexpressieprofielen uitsluitend te gebruiken bij patiënten bij wie twijfel bestaat over het geven van chemotherapie, worden genexpressieprofielen in de praktijk ook vaak ingezet bij patiënten voor wie op basis van conventionele, prognostische factoren reeds een duidelijke aanbeveling over chemotherapie kan worden gegeven. Anne Kuijer: “Bij deze patiënten bestaat een aanzienlijk discordantie tussen de aanbeveling in de richtlijn en de uitslag van het genexpressieprofiel. Dat wil zeggen dat op basis van de richtlijn wel chemotherapie werd geadviseerd, maar volgens het genexpressieprofiel niet of andersom.”
Bij patiënten die volgens de richtlijn een duidelijke aanbeveling kregen om behandeld te worden met chemotherapie, hing het gebruik van een genexpressieprofiel samen met een lagere gebruik van chemotherapie. “Dit is logisch”, aldus Anne Kuijer. “Deze patiënten komen volgens de richtlijn in aanmerking voor chemotherapie. Het genexpressieprofiel wordt bij deze vrouwen gebruikt om na te gaan of deze aanbeveling klopt of om eventueel géén chemotherapie te geven ondanks de aanbeveling in de richtlijn.”
Wanneer volgens de richtlijn géén indicatie aanwezig was voor een nabehandeling met chemotherapie, bleek de inzet van een genexpressieprofiel samen te hangen met een beargumenteerde toename van chemotherapie.
Moleculaire subtypes
Niet iedere patiënt met borstkanker heeft baat bij systeemtherapie, omdat bij sommige patiënten de mogelijke overlevingswinst niet opweegt tegen de bijwerkingen. Gelijktijdig met de ontwikkeling van genexpressieprofielen voor borstkanker zijn in recente jaren vier moleculaire subtypes geïdentificeerd met een directe relatie met de uitkomsten van behandeling. Het vaststellen van deze subtypes worden steeds vaker meegenomen in de besluitvorming rond systeemtherapie bij borstkanker.
Een alternatieve methode voor moleculaire subtypes die vaak wordt gebruikt, is een combinatie van conventionele pathologiebepaling van oestrogeen-, progesteron en Her2neu status. De indeling in deze subtypes kan ook worden gemaakt op basis van genexpressie. De promovenda laat in haar proefschrift zien dat er een forse discrepantie bestaat tussen subtypering op basis van een genexpressietest (80-genenprofiel, BluePrint™) en subtypering op basis van hormoonreceptoren en Her2-neu-status in combinatie met een Ki67-bepaling. Daarnaast bestaat er volgens haar onderzoek veel variatie in de beoordeling van Ki67-bepalingen tussen pathologen.
Optimale strategie
Zowel genexpressieprofielen als moleculaire subtypering van borstkanker worden gebruikt om meer grip te krijgen op het biologische gedrag van een borsttumor bij individuele patiënten. De tumorbiologie is niet alleen van belang voor de besluitvorming omtrent systeemtherapie, maar heeft ook implicaties voor lokale behandeling van borstkanker. Anne Kuijer sluit haar proefschrift af met een literatuurstudie over het samenspel tussen moleculaire subtypes van borstkanker en het bepalen van een optimale strategie voor de lokale behandeling van patiënten met borstkanker.
• De promotie van Anne Kuijer op het proefschrift ‘Interplay Between Gene Expression Profiling and Adjuvant Systemic Therapy Decision-Making in Early Stage Breast Cancer Patients’ vindt plaats op donderdag 26 oktober 2017 om 15.30 uur aan de Universiteit Utrecht. Promotoren: prof. dr. I.H.M. Borel Rinkes en prof. dr. M.A.A.J. van den Bosch. Copromotoren: dr. Th. Van Dalen en dr. S.G. Elias.
