Proefschrift over hematologische maligniteiten en belang kankerregistraties

27-05-2016
Myelodysplastische syndromen (MDS), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) en acute myeloïde leukemie (AML) zijn kankerssoorten van het beenmerg die hun oorsprong vinden in de myeloïde stamcel. Tot dusver is daar relatief weinig onderzoek naar gedaan. Avinash Dinmohamed, onderzoeker bij Erasmus MC en IKNL, promoveerde 11 mei op een proefschrift waarin hij de diverse epidemiologische aspecten en het belang van population-based kankerregistraties onderzocht. Hij stelt vast dat bij bijna de helft van de patiënten met MDS geen cytogenetisch onderzoek is uitgevoerd, terwijl dit wel in de richtlijn wordt aanbevolen. Deze en andere bevindingen kunnen dienen als benchmark voor toekomstig onderzoek om de zorg voor deze patiënten te verbeteren.

Myelodysplastische syndromen 
Myelodysplastische syndromen (MDS) treffen voornamelijk oudere mensen. Circa 70% van de patiënten is 70 jaar of ouder bij diagnose. Het aandeel patiënten dat geen subclassificatie kreeg, daalde van 60% in 2001 naar 36% in 2010. Dit resultaat suggereert dat hematologen, morfologen en pathologen in de loop van de tijd steeds meer vertrouwd zijn geraakt met het vernieuwde classificatiesysteem dat in 2001 werd geïntroduceerd. De meeste patiënten met MDS (89%) kreeg geen eerstelijnsbehandeling binnen zes maanden na diagnose. Dat was te verwachten. In de richtlijn staat namelijk dat bij patiënten met een laag-risico MDS die geen symptomen hebben een afwachtend beleid volstaat. En bij patiënten met een laag-risico patiënten die wel symptomatisch zijn, is behandeling met bloedtransfusies of erytropoieitine (EPO) doorgaans geïndiceerd.

Proefschrift Avinash DinmohamedDe relatieve vijfjaarsoverleving van patiënten met MDS verbeterde niet gedurende de gehele observatieperiode tussen 2001-2010 en bedroeg respectievelijk 59%, 52%, 41%, 36% en 29% voor de leeftijdscategorieën 18-49, 50-59, 60-69, 70-79 en ≥80 jaar. De beperkte beschikbaarheid van adequate geneesmiddelen voor de behandeling van MDS en de terughoudendheid ten aanzien van het behandelen van deze patiënten, kunnen geleid hebben tot het ontbreken van verbetering in de overleving. Met andere woorden: een verbeterde diagnostiek leidt niet per se tot een betere overleving vanwege de schaarste aan therapeutische middelen.

PHAROS en de NKR
Een handicap was dat de Nederlandse Kankerregistratie tot 2014 geen informatie bevatte over het risicoprofiel (laag of hoog-risico MDS) en specifieke behandeling die patiënten kregen aangeboden. Onderzoek naar de naleving van de richtlijn op basis van NKR-data was daardoor niet mogelijk, mede omdat genoemd percentage (89%) ook patiënten kan bevatten die wel een transfusie of EPO hebben ontvangen. Vanwege dit hiaat is destijds besloten de PHAROS-registratie op te zetten.

Vanaf 2014 zijn er wel gegevens over specifieke, diagnostische verrichtingen en behandelingen opgenomen in de NKR+. Daarnaast wordt in de PHAROS MDS registratie bijgehouden welke behandelingen na zes maanden in de tweedelijn worden gegeven. Een studie naar mogelijke onderregistratie van MDS in de NKR wees uit dat daar waarschijnlijk geen sprake van is. Dit in tegenstelling tot de VS en Australië waar de registratie uitgaat van gevallen die zowel met als zonder beenmergonderzoek zijn bevestigd.

Individueel risicoprofiel MDS
Morfologisch en cytogenetisch onderzoek van het beenmerg staan centraal bij het bepalen van het individueel risicoprofiel van patiënten met MDS. Het risicoprofiel geeft een inschatting over de te verwachten prognose en richting aan de therapiekeuze. Het risicoprofiel kent twee risicogroepen: laag- en hoog-risico. Uit onderzoek van Avinash Dinmohamed met gegevens uit de PHAROS MDS registratie bleek dat bij 46% van de patiënten geen cytogenetisch onderzoek werd uitgevoerd. Dit onderzoek nam bovendien sterk af met oplopende leeftijd van de patiënt. 

Analyses toonden aan dat een oudere leeftijd, aanwezigheid van comorbiditeiten en diagnose in een niet-academisch centrum samenhingen met het niet uitvoeren van cytogenetisch onderzoek. Het achterwege laten van dit onderzoek kan te maken hebben met het feit dat artsen a priori geen therapeutische consequenties trekken uit het niet uitvoeren van cytogenetisch onderzoek bij bepaalde patiënten met MDS, mogelijk vanwege het ontbreken van therapeutische middelen in vroegere jaren. Terwijl een volledig risicoprofiel doorgaans bepalend is voor het maken van die keuze. Deze patiënten werden dus niet volgens de richtlijn gediagnosticeerd, stelt de promovendus vast. Het niet (kunnen) bepalen van het risicoprofiel kan potentieel leiden tot een inadequate risicostratificatie en klinische besluitvorming. Uit de literatuur blijkt dat cytogenetisch onderzoek ook in andere landen, zoals Duitsland en Polen, te wensen over laat waarbij vergelijkbare factoren meespelen.

Laag-risico versus hoog-risico MDS
De MDS-richtlijn beveelt over het algemeen aan om symptomatische patiënten met laag-risico MDS te behandelen met EPO, terwijl patiënten met hoog-risico MDS in aanmerking komen voor curatieve behandeling of azacitidine. Ondanks deze richtlijn bleek uit het population-based onderzoek van Avinash Dinmohamed op basis van gegevens uit de PHAROS MDS registratie dat een aantal patiënten met laag-risico MDS behandeld werden met azacitidine. Dit middel is alleen geïndiceerd voor patiënten met hoog-risico MDS. Daarnaast constateerde hij dat een aantal patiënten met hoog-risico MDS een behandeling kregen met EPO, een therapie die nauwelijks effectief is in deze risicogroep.

De achterliggende oorzaken hiervan zijn niet bekend, maar het vermoeden bestaat dat artsen de richtlijn niet altijd nauwgezet volgen. Voorts kregen patiënten waarbij het risicoprofiel niet bepaald kon worden voornamelijk ondersteunende zorg aangeboden zonder EPO. De richtlijn omtrent diagnostiek en behandeling van MDS dient volgens Avinash Dinmohamed in de toekomst strikter gevolgd te worden. Ook hebben patiënten recht op heldere informatie over de te verwachten prognose en therapiekeuzes afgestemd op hun risicoprofiel, zodat zij een reëler beeld kunnen vormen over hun levensverwachting. Zonder risicoprofiel is adequate, klinische besluitvorming volgens de richtlijn niet goed mogelijk.

Klinische effectiviteit azacitidine
In een andere deelstudie onderzocht hij de klinische effectiviteit van azacitidine ten opzichte van ondersteunende zorg en intensieve chemotherapie bij de behandeling van patiënten met hoog-risico MDS in de klinische praktijk in Nederland. Het ging hierbij om patiënten die niet in aanmerking kwamen voor een curatieve behandeling. Azacitidine is een duur geneesmiddel dat sinds 2009 geregistreerd is voor deze indicatie. Met behulp van data uit PHAROS MDS registratie toonde de promovendus aan dat behandeling met azacitidine samenhing met een betere overleving ten opzichte van ondersteunende zorg (mediane winst +9,6 maanden), terwijl er tussen het gebruik van azacitidine en intensieve chemotherapie geen verschil was in de overleving.

Alle patiënten die azacitidine kregen, ontvingen mediaan 8,5 kuren azacitidine. Avinash Dinmohamed concludeert dat azacitidine bij patiënten met hoog-risico MDS net zo effectief lijkt als intensieve chemotherapie. Een belangrijk verschil is dat azacitidine in principe laag-gedoseerde chemotherapie is die bij uitstek geschikt is voor patiënten die niet in aanmerkingen komen voor intensieve, curatieve behandeling.

Azacitidine in praktijk versus trial
De klinische effectiviteit van azacitidine bij patiënten met hoog-risico MDS was in de dagelijkse praktijk, in termen van verlenging van overleving en het aantal gegeven kuren, vergelijkbaar met de resultaten van de gerandomiseerde AZA-001 studie die tot de registratie van azacitidine in Nederland heeft geleid. Desalniettemin verging het deze patiënten in de praktijk slechter qua absolute overleving dan patiënten die deelnamen aan deze studie. De mediane overleving van patiënten in de AZA-001-studie was 24,5 maanden tegenover 16,9 maanden in de dagelijkse praktijk in Nederland.

Met andere woorden: ondanks het potentieel van azacitidine om de overleving van deze patiënten te verlengen, komt de absolute overleving in de dagelijkse praktijk niet overeen met de AZA-001-studie. Deze bevinding suggereert dat patiënten die geïncludeerd werden in de AZA-001-studie geen evenwichtige weerspiegeling waren van patiënten in de algemene bevolking.  Dit betekent dat resultaten van gerandomiseerde studies niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar patiënten in de dagelijkse praktijk. Een population-based registratie, zoals de PHAROS MDS registratie, is dus een goed instrument om onderzoek te doen naar uitkomsten in de dagelijkse praktijk.

Chronische myelomonocytaire leukemie
Avinash Dinmohamed deed ook onderzoek naar de incidentie, eerstelijnsbehandeling en relatieve overleving van patiënten met chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) die tussen 1989-2012 werden gediagnosticeerd in Nederland. CMML werd tot 2001 beschouwd als een subtype van MDS. Het incidentiecijfer lag op ongeveer 4 per 1.000.000 personen per jaar. De mediane leeftijd bij diagnose was 76 jaar en 72% van de patiënten was 70 jaar of ouder bij diagnose.

De meeste patiënten (72%) kregen geen eerstelijnsbehandeling, mede omdat er tijdens de studieperiode nog geen richtlijn beschikbaar was voor CMML. Naar aanleiding van deze studie is de HOVON-werkgroep MDS/AML bezig met het opstellen van zo’n richtlijn. De relatieve vijfjaarsoverleving voor CMML was indrukwekkend laag voor alle leeftijdscategorieën, namelijk 21%, 23%, 20% en 12% voor respectievelijk de leeftijdscategorieën 18-59, 60-69, 70-79 en ≥80 jaar.

De slechte prognose kan ook bij deze patiëntengroep deels toegeschreven worden  aan het gebrek van specifieke geneesmiddelen en terughoudend beleid juist vanwege het ontbreken van deze middelen. Vrijwel alle therapeutische modaliteiten voor CMML zijn geëxtrapoleerd van de kennis en ervaringen die opgedaan zijn bij de behandeling van MDS. Er is dus een noodzaak om specifieke klinische studies te ontwikkelen en uit te voeren voor patiënten met CMML.

Acute myeloïde leukemie
De promovendus deed met behulp van NKR-data ook onderzoek naar de behandeling, relatieve overleving en studiedeelname van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) die tussen 1989-2012 in Nederland werden gediagnosticeerd. De toepassing van allogene hematopoietische stamceltransplantaties in de leeftijdscategorie tot en 70 jaar nam toe in de tijd, terwijl patiënten boven de 70 jaar voornamelijk ondersteunende zorg kregen.  De promovendus plaatst een kanttekening bij deze keuze. 

Volgens informatie van de Zweedse kankerregistratie kunnen patiënten met AML tussen 70-79 jaar baat hebben bij intensieve chemotherapie vergeleken met een palliatieve benadering. Daarnaast zijn er verschillende studies die de waarde van geriatistsiche assessments benadrukken voor het selecteren van oudere patiënten die baat kunnen hebben bij chemotherapie dan wel oudere patiënten te identificeren die daar juist geen voordeel van kunnen verwachten. Met een geriatrische assessment kan de fitheid (geschiktheid) van patiënten objectiever worden beoordeeld.

De relatieve overleving steeg gestaag over de laatste twee decennia, echter alleen voor de leeftijdscategorie tot 70 jaar. De relatieve vijfjaarsoverleving in de leeftijdscategorie 18-40, 41-60, 61-70 en >70 jaar bedroeg in de periode 2007-2012 respectievelijk 54%, 38%, 14% en 2%. De behaalde overlevingswinst kan hoogstwaarschijnlijk toegeschreven worden aan een intensievere behandeling over de tijd van patiënten tot 70 jaar. Uit de literatuur blijkt ook dat intensieve behandeling doorgaans resulteert in betere overlevingsuitkomsten.

Studiedeelname bij AML
Ondanks het feit dat AML een ziekte is die voornamelijk bij personen boven de 60 jaar voorkomt, was de studiedeelname bij deze leeftijdscategorie indrukwekkend laag. In de leeftijd 61-70 jaar deed maar 30% van de patiënten mee aan een behandeling in studieverband en boven de 70 jaar slechts 12%. Ongeveer 60% van alle patiënten onder de 60 jaar kreeg zijn/haar behandeling in het kader van een klinische studie. Om de prognose voor oudere patiënten boven de 70 jaar te verbeteren, zouden er volgens Avinash Dinmohamed meer klinische studies moeten komen voor patiënten met AML die thans niet in aanmerking komen voor deelname aan klinische trials. Heldere informatie van artsen over de voor- en nadelen kunnen bijdragen aan het verlagen van de drempel van deelname aan studies door oudere patiënten.

Benchmark voor toekomstig onderzoek
De resultaten beschreven in dit proefschrift kunnen dienen als benchmark voor toekomstig onderzoek naar de incidentie, diagnostiek, behandeling en overleving van patiënten met MDS, CMML en AML in Nederland aan de hand van data van de NKR+. Deze studies zullen uitwijzen of de klinische praktijk omtrent de diagnostiek en behandeling van patiënten met MDS, CMML of AML positief zullen veranderen.

Voor het onderzoek in dit proefschrift is gebruikt gemaakt van data van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR), het landelijk DBC-informatiesysteem (DIS) en PHAROS MDS (acroniem voor Population-based HAematological Registry for Observational Studies). In Nederland worden sinds het diagnosejaar 2014 additionele gegevens verzameld en opgeslagen van alle hematologische maligniteiten in de landelijke NKR-databank, meestal aangeduid als NKR+ voor hematologische maligniteiten ofwel het Nederlands Hemato-Oncologie Register. De PHAROS registratie heeft aan de basis gestaan voor het opzetten van de NKR+. 

volg ons: