Elimineren ongemeten factoren observationele studies borstkanker blijft lastig
Het volledig elimineren van ongemeten (mogelijk verstorende) factoren blijft lastig bij observationele studies. Om die reden zijn volgens Marissa van Maaren (IKNL) en collega’s geen harde conclusies mogelijk over het oorzakelijk verband tussen borstsparende therapieën of borstamputaties en de afstandsmetastasevrije 10-jaarsoverleving van patiënten met primaire borstkanker (stadium T1-2N0-1). Dit betekent níet dat de uitkomsten van observationele studies minder informatief zijn, aangezien gerandomiseerde, klinische trials evenmin antwoord geven op alle vragen. De kracht ligt juist in het combineren van de resultaten, aldus de onderzoekers.
Propensity trimming, hiërarchisch modelleren en instrumentele variabele analyse zijn statistische technieken waarmee gecorrigeerd kan worden voor confounding (verstorende factoren), clustergerelateerde variatie of confounding by severity (de ernst van de ziekte bepaalt de behandeling). In deze studie zijn de voor- en nadelen van deze technieken onderzocht bij het schatten van het effect van een borstsparende therapie of borstamputatie op de afstandsmetastasevrije 10-jaarsoverleving.
Opzet
De onderzoekers selecteerden gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) van alle vrouwen die in 2005 zijn gediagnosticeerd met primaire borstkanker (stadium T1-2N0-1) en een borstsparende therapie of borstamputatie kregen. Met de conventionele multivariabele Cox-regressieanalyse werd gecorrigeerd voor mogelijk verstorende invloeden. Met ‘propensity trimming’ werd met behulp van een propensity score – dat de kans op een bepaalde behandeling weergeeft op basis van gemeten factoren – een meer homogene populatie gecreëerd bij wie de behandelkeuze niet vanzelfsprekend was (op basis van gemeten factoren). Het ziekenhuis waar de operatie plaatsvond werd gebruikt als hiërarchisch level om te corrigeren voor ziekenhuisgerelateerde behandelvariatie en als instrumentele variabele om te kunnen corrigeren voor ongemeten confounding.
Multivariabele Cox-regressieanalyses lieten een hogere afstandsmetastasevrije 10-jaarsoverleving zien voor borstsparende behandelingen vergeleken met borstamputaties (risico 0,70; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,60-0,82). ‘Propensity trimming’ en hiërarchisch modelleren leverden vergelijkbare resultaten op. De instrumentele, variabele analyse liet geen significant verschil zien tussen de uitkomsten van borstsparende therapie vergeleken met een borstamputatie.
Conclusie en impact
Marissa van Maaren en collega’s concluderen dat ongemeten (mogelijk verstorende) factoren erg moeilijk zijn te elimineren in observationeel onderzoek. Om die reden kan niet worden geconcludeerd dat er een oorzakelijk verband is tussen borstsparende behandelingen of borstamputaties en de afstandsmetastasevrije 10-jaarsoverleving. De onderzoekers laten zien dat verschillende, minder conventionele statistische technieken aan vergelijkbaar belangrijke aannames moeten voldoen als de standaard Cox-regressiemodellen. Volgens de onderzoekers is het van cruciaal belang om de aannames van alle analysemodellen kritisch te evalueren en voorzichtig te zijn bij het trekken van harde conclusies.
Met deze nadrukkelijke kanttekening erbij, stellen de onderzoekers dat het ontzettend moeilijk is om een goede instrumentele variabele te vinden. Het operatieziekenhuis lijkt in dit geval geen goede instrumentele variabele, omdat niet eens aangetoond kan worden dat gemeten bijdragende factoren gelijk verdeeld zijn over de verschillende ziekenhuizen. Het blijkt erg lastig om zeker te weten of er aan de onderliggende aannames van het model wordt voldaan. Uit de analyses blijkt dat borstsparende therapie in alle subgroepen tot minstens zo’n goede 10-jaars afstandsmetastasevrije overleving leidt als een borstamputatie.
Observationele studies versus trials
Ondanks de kanttekeningen bij observationeel onderzoek betekenen de uitkomsten van deze studie nadrukkelijk niet dat observationele studies geen informatieve waarde hebben. Omdat gerandomiseerde klinische trials evenmin antwoord geven op alle vragen, onder andere vanwege specifieke patiëntenselectie, blijven de onderzoekers een warm pleitbezorger van observationele studies om de effecten van behandeling te onderzoeken met populaties uit de klinische praktijk.
Een voorwaarde blijft dat deze resultaten vervolgens zorgvuldig worden geïnterpreteerd. In dit specifieke geval laten de resultaten van eerder gepubliceerde, gerandomiseerde trials en observationele onderzoeken zien dat een borstsparende therapie een minstens gelijke overleving geeft als een borstamputatie. En wanneer beide behandelingen mogelijk zijn een borstsparende therapie de voorkeur zou kunnen krijgen.
- Van Maaren MC, le Cessie S, Strobbe LJA, Groothuis-Oudshoorn CGM, Poortmans PMP, Siesling S. ‘Different statistical techniques dealing with confounding in observational research: measuring the effect of breast-conserving therapy and mastectomy on survival.’ J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Apr 24.
- Meer informatie over deze publicatie is verkrijgbaar via bibliotheek@iknl.nl
